重组人脑利钠肽治疗急性失代偿心力衰竭的临床疗效及对炎症因子的影响

张海珍，李翠莲

(山西省大同市第三人民医院心内科 037006)

重组人脑利钠肽治疗急性失代偿心力衰竭的临床疗效及对炎症因子的影响

张海珍，李翠莲

(山西省大同市第三人民医院心内科 037006)

目的 观察重组人脑利钠肽(rhBNP)对急性失代偿心力衰竭(ADHF)患者的临床疗效和对心功能及炎症因子的影响。方法 选取2014年1月到2015年7月在该院心内科诊断为ADHF患者69例。在常规治疗基础上按照给予rhBNP或硝普钠分为rhBNP组(n=37)和硝普钠组(n=32)。观察两组的临床疗效和用药后2 h、48 h、7 d心率和收缩压变化，并比较两组用药后7 d左室舒张末内径(LVEDD) 及左室射血分数(LVEF)变化、血浆N末端脑钠肽原(NT-proBNP)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)和白细胞介素-6(IL-6)水平。结果 rhBNP组总有效率显着高于硝普钠组(89.2%vs.68.8%,P<0.05)；与用药前相比，用药后2 h、48 h和7 d两组心率和收缩压均显着降低(P<0.01)，用药后2 h，rhBNP组心率和收缩压显着低于硝普钠组(P<0.01)；与用药前相比，两组血浆NT-proBNP、hs-CRP和IL-6水平均显着降低(P<0.01),用药后7 d rhBNP组血浆NT-proBNP、hs-CRP和IL-6的水平显着低于硝普钠组(P<0.01)；与用药前相比，两组LVEDD降低，LVEF均显着提高(P<0.01)，而且用药后7 d rhBNP组的LVEF水平显着高于硝普钠组(P<0.01)。结论 rhBNP治疗急性失代偿心力衰竭的临床疗效优于硝普钠，并且rhBNP改善心功能，具有更强的抗炎作用。

重组人脑利钠肽；急性失代偿心力衰竭；硝普钠

急性失代偿心力衰竭(ADHF)是威胁心血管疾病患者生命的主要死亡原因，是心血管内科的常见急重症。目前急性心力衰竭的常规治疗包括利尿、强心、扩血管，针对病因等，但这些抗心力衰竭的治疗效果仍然并不理想。重组人脑利钠肽(rhBNP)是模拟内源性脑钠肽(BNP)的作用而人工合成的一种多肽，具有利钠、排水和扩血管作用，可降低心脏负荷，改善心衰患者的呼吸困难[1]。除了扩张动静脉，rhBNP还具有抗纤维化作用，抑制成纤维细胞胶原合成和增殖，抗心肌肥大，从而延缓心脏重塑的进展[2-4]。近来研究表明，炎症在心力衰竭加重及心室重塑进展中发挥重要作用[5]。动物实验显示，重组人脑利钠肽可以抑制急性肺损伤的炎症信号通路，并且抑制肾脏缺血再灌注损伤的炎症因子，表明重组人脑利钠肽具有抗炎作用[6-7]。因此，本研究观察rhBNP和硝普钠治疗ADHF患者的临床疗效及对炎症因子高敏C反应蛋白(hs-CRP)和白细胞介素-6(IL-6)水平的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月至2015年7月在本院心内科住院诊断为ADHF的患者69例。诊断标准根据《急性心力衰竭诊断和治疗指南》。按照数字随机法原则将患者分为：(1)rhBNP组(n=37)，其中男27例，女10例，平均年龄(67±6岁)，基础病因包括扩张性心肌病5例，缺血性心脏病20例，高血压性心脏病12例，符合纽约心脏病学会(NYHA)心功能Ⅲ级15例，心功能Ⅳ级22例。(2)硝普钠组(n=32)，其中男20例，女12例，平均年龄(68±5)岁，基础病因包括扩张性心肌病6例，缺血性心脏病14例，高血压性心脏病12例，心功能Ⅲ级15例，心功能Ⅳ级17例。两组研究对象在性别、年龄、病因种类、心功能分级等方面的差异比较无统计学意义。入选标准：年龄在50岁以上，休息或轻微活动时出现呼吸困难，即心功能符合NYHA Ⅲ～Ⅳ级，并且左室射血分数(LVEF)<45%,左室舒张末内径大于60 mm。排除标准：急性心肌梗死、心源性休克、血容量不足或收缩压小于140 mm Hg，静脉血管扩张剂禁忌者，严重肝、肾功能损害[丙氨酸氨基转移酶(ALT)大于正常值上限2倍，血肌酐大于177 μmol/L(男)或小于146 μmol/L(女)]，频发室早，持续或非持续室性心动过速，有明显瓣膜狭窄疾病，肥厚或限制心肌病、缩窄性心包炎，恶性肿瘤、血液病和自身免疫性疾病。研究内容经本院伦理委员会审核通过，所有患者自愿参加并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 所有研究对象在给予急性心力衰竭临床常规治疗(包括低盐饮食、吸氧、服用利尿剂、洋地黄、血管紧张素转化酶抑制剂、儿茶酚胺类药物，治疗原发病等)基础上，静脉泵入rhBNP(购自成都诺迪康生物制药有限公司)或硝普钠(购自北京双鹤现代医药技术有限公司)48～72 h。 rhBNP组：在常规治疗基础上给予rhBNP，rhBNP以1.5 μg/kg负荷量静脉推注后再以0.0075～0.0100 μg·kg-1·min-1持续静脉泵入；硝普钠组：在急性心力衰竭常规治疗基础上给予硝普钠，硝普钠起始剂量以10 μg/min静脉泵入，后根据治疗反应每5～10分钟增加5 μg，直至达到临床效应，根据患者血压及心力衰竭缓解情况调整给药剂量。记录所有研究对象的年龄、性别和用药情况等一般临床资料。用药前，用药后2、48 h分别记录患者心率和收缩压变化。

1.2.2 观察指标 所有患者于用药前，用药后2 h、48 h和7 d分别记录心率和收缩压。于用药前、用药后7 d在清晨空腹状态下采集患者外周血，离心后，收集血浆并保存于-40 ℃冰箱。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定两组研究对象用药前、用药后7 d血浆NT-proBNP和hs-CRP和IL-6水平。ELISA试剂盒均购自美国BD公司。

1.2.3 疗效评估 两药治疗的有效性根据心功能级别改善情况评估，显效：指心功能提高大于或等于2级；有效：指心功能提高1级；无效：指心功能级别未变或恶化。

1.2.4 心功能评估 使用超声心动图评估用药前，用药后7 d左室舒张末内径(LVEDD)及LVEF。

2 结 果

2.1 两组心率和收缩压比较 与用药前相比，用药后2 h、48 h和7 d rhBNP组和硝普钠组的心率和收缩压水平均明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)；用药后2 h，rhBNP组的心率和收缩压水平明显低于硝普钠组，差异有统计学意义(P<0.01)；而用药后48 h、7 d，两组的心率和收缩压水平差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组治疗不同时间心率和收缩压比较

a：P<0.01,与同组治疗前相比；b：P<0.01，与同期硝普钠组相比。

2.2 两组临床疗效的比较 治疗结果显示：rhBNP组显效21例，总有效33例，无效4例，显效率及总有效率显着高于硝普钠组，而无效率低于硝普钠组，差异均有统计学意义(P<0.05)；rhBNP组有效12例，硝普钠组有效13例，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组研究对象临床疗效的比较[n(%)]

a：P<0.05,与硝普钠组相比。

2.3 两组血浆NT-proBNP、hs-CRP 和IL-6比较 与用药前相比，用药后7 d rhBNP组和硝普钠组血浆NT-proBNP、hs-CRP和IL-6水平显着降低，差异均有统计学意义(P<0.01)；并且用药后7 d rhBNP组血浆NT-proBNP、hs-CRP和IL-6水平显着低于硝普钠组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表3。

2.4 两组心功能比较 与用药前相比，用药后7 d rhBNP组和硝普钠组的LVEDD显着降低，LVEF值显着提高,差异均有统计学意义(P<0.01)；另外，治疗后rhBNP组LVEF水平显着高于硝普钠组，差异有统计学意义(P<0.01)，而LEVDD水平差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表3 两组血浆NT-proBNP和炎症因子比较

a：P<0.01,与同组治疗前相比；b：P<0.01，与同期硝普钠组相比。

表4 两组LVEDD和LVEF比较

a：P<0.01,与同组治疗前相比；b：P<0.05，与同期硝普钠组相比。

3 讨 论

心力衰竭是各种心血管疾病的终末严重阶段。神经体液机制的激活是心力衰竭发展过程中的重要病理机制。BNP是心室肌细胞在心室壁张力增加时分泌的一种体液因子，心衰时其水平随着心室壁张力增加而变化。BNP具有多种生理效应，包括利钠、排水、扩血管效应等。在心衰时血浆BNP代偿性升高，可拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统，降低交感活性，从而扩血管，降低心脏前后负荷，增加心输出量，在维持心脏代偿状态、延缓病情进展中发挥重要作用[1,8]。血BNP水平变化与心力衰竭严重程度相关，可作为心力衰竭预后的独立预测指标[9]。

尽管心力衰竭时血中BNP水平代偿性升高，但仍无法对抗体内过度激活的神经内分泌变化，导致其生理效应明显减弱。rhBNP是由32个氨基酸组成，具有BNP活性的一种人工合成肽。1999年Rorger等报道了一个大型的随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验结果，证实综合疗法的基础上使用rhBNP对慢性心力衰竭急性加重时具有可靠疗效。2001年美国FDA就批准rhBNP用于ADHF的治疗。本研究对比rhBNP和硝普钠对ADHF患者的临床疗效，结果显示rhBNP可以明显改善ADHF的心率和收缩压，特别是用药后2 h，rhBNP组心率和收缩压明显低于硝普钠组。这表明rhBNP起效快于硝普钠，有利于迅速改善ADHF患者临床症状。用药后7 d rhBNP组的总有效率显着高于硝普钠组，说明rhBNP的临床疗效优于硝普钠。

NT-proBNP是BNP激素原分裂后的无活性的N末端片段，由于其生物半衰期较BNP长，更具稳定性，有利于实验室操作，因此能充分反映BNP通路的激活。血浆NT-proBNP水平随着心衰程度严重而升高。本研究结果显示，rhBNP组和硝普钠组治疗7d后血浆NT-proBNP水平均显着降低，特别是rhBNP组的NT-proBNP水平显着低于硝普钠组，进一步说明rhBNP临床疗效优于硝普钠。本研究结果还显示，用药后7d，rhBNP组显着降低了患者的hs-CRP和IL-6水平，并且改善了心功能，提高LVEF，提示rhBNP改善心功能可能与其抑制炎症反应有关。研究报道rhBNP还具有抗纤维化作用，抑制成纤维细胞胶原合成和增殖，抑制炎症反应的作用，抗心肌细胞凋亡，抗心肌肥大，这些作用有助于延缓心脏重塑的进展[2，5，10-11]。研究表明，rhBNP治疗心力衰竭患者具有更低的住院病死率和心力衰竭再住院率，可能与其抗心脏重塑和抗炎作用有关[12]。本研究仅观察了rhBNP治疗的短期疗效，并未进一步随访rhBNP治疗对心衰患者远期预后的影响。随访观察rhBNP治疗对心衰患者远期预后的影响，可能为rhBNP在急性失代偿心衰的临床应用提供更多的循证医学证据。

综上所述，本研究得出如下结论： rhBNP对急性失代偿心衰患者的短期疗效优于硝普钠，并且可改善心功能，抗炎作用也强于硝普钠，值得临床进一步推广。

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张海珍(1965-)， 副主任医师，本科，主要从事心血管内科的研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.34.031

R541.6

B

1671-8348(2016)34-4850-02

2016-06-24

2016-08-12)