2型糖尿病患者血清抵抗素、瘦素、脂联素水平与外周动脉弹性及舒张功能的相关性研究

王立坤，武雪亮，杨占清，张 军，史 丽，杨瑞敏，何 琨，王义成△

(1.河北北方学院附属第一医院超声医学科，河北张家口 075061；2.河北北方学院附属第一医院血管腺体外科，河北张家口 075061；3.康保县中医院内科，河北张家口 076650；4.河北省张家口市桥西区人民医院内科 075000；5.河北北方学院附属第一医院内分泌科，河北张家口 075061；6.河北北方学院附属第一医院老干部科，河北张家口 075061)

2型糖尿病患者血清抵抗素、瘦素、脂联素水平与外周动脉弹性及舒张功能的相关性研究

王立坤1，武雪亮2，杨占清3，张 军4，史 丽5，杨瑞敏1，何 琨6，王义成1△

(1.河北北方学院附属第一医院超声医学科，河北张家口 075061；2.河北北方学院附属第一医院血管腺体外科，河北张家口 075061；3.康保县中医院内科，河北张家口 076650；4.河北省张家口市桥西区人民医院内科 075000；5.河北北方学院附属第一医院内分泌科，河北张家口 075061；6.河北北方学院附属第一医院老干部科，河北张家口 075061)

目的 探讨2型糖尿病患者血清抵抗素、瘦素、脂联素水平与颈动脉弹性指标及肱动脉血管舒张功能的相关性。方法 选取2014年12月至2015年8月收治的2型糖尿病(T2DM)患者60例(T2DM组)、糖耐量异常(IGT)患者50例(IGT组)和体检健康者50例(NC组)，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测其血清抵抗素、瘦素、脂联素水平；同时应用回声跟踪技术(ET)检测颈动脉压力应变弹性系数(Ep)、动脉顺应性(AC)、硬化参数(β)、脉搏波传导速度(PWVβ)、管径增大指数(AI)；并测量肱动脉内径变化率，变化率小于4%定义为非内皮依赖性血管舒张功能(EID)受损。结果NC组、IGT组、T2DM组血清抵抗素、瘦素水平、Ep、β、AI、PWVβ值及EID受损率依次增高，脂联素水平及AC则逐步降低，各组间比较差异均有统计学意义(P<0.01)；T2DM患者血清抵抗素、瘦素水平与β、PWVβ及EID受损率呈正相关，而脂联素水平则与β、PWVβ及EID受损率呈负相关(P<0.05)；T2DM患者血清抵抗素、瘦素水平均与脂联素呈负相关(均P=0.000)。结论T2DM患者血清抵抗素、瘦素、脂联素水平与颈动脉β、PWVβ、EID受损有明显相关性，三者均是早期发现外周动脉弹性和舒张功能病变的敏感指标。

糖尿病，2型；抵抗素；瘦素；脂联素；颈动脉弹性；舒张功能

Correlation study on serum levels of resistin,adiponectin,leptin to peripheral artery elasticity and diastolic function in patients with type-2 diabetes mellitus*

大量研究显示，2型糖尿病(type-2 diabetes mellitus，T2DM)致死、致残的主要原因为动脉硬化导致的冠心病、脑血管病和周围血管疾病等血管并发症。外周动脉弹性和舒张功能降低及动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)均是心血管疾病的独立危险因素，前者属于功能改变，后者属于结构变化[1-2]。因此，早期发现、干预T2DM患者血管弹性和舒张功能的变化显得尤为重要。目前已证实，抵抗素、瘦素、脂联素在AS的发生、发展过程中发挥重要作用[3-4]，而动脉弹性及舒张功能的变化是AS的早期事件，上述3项指标能否预测T2DM患者的动脉弹性和舒张功能，目前尚缺乏相关研究。本文通过检测T2DM患者血清抵抗素、瘦素、脂联素水平，分析其与动脉弹性和舒张功能指标的相关性，进一步评价这3项指标在早期预测动脉弹性和舒张功能方面的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年12月至2015年8月在河北北方学院附属第一医院内分泌科住院的T2DM患者60例(T2DM组)，糖耐量异常(impaired glucose tolerance，IGT)患者50例(IGT组)，其中10例合并高血压，均通过降压药物治疗将血压控制在正常范围。本研究经本院伦理委员会批准，所有患者均书面知情同意参加本研究。另选取同期体检健康者50例作为健康对照组(NC组)。糖尿病诊断标准参照文献[5]：空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)均大于或等于7.0 mmol/L，75 g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)服糖后2 h血糖大于或等于11.1 mmol/L；IGT诊断标准：FPG<7.0 mmol/L，OGTT 2 h血糖在7.8～<11.1 mmol/L。排除标准：排除冠心病、慢性心力衰竭、心肌梗死、急性脑血管病、严重肝功能异常、尿毒症、库欣综合征、恶性肿瘤等疾病患者。

1.2 方法

1.2.1 颈动脉弹性指标的测量[6]采用Aloka公司生产的SSD-α10型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率7.5～13.0 MHz。受试者取平卧位，取颈总动脉窦部下缘下方2.0 cm处，将取样门与血管壁垂直并置于血管外中膜处，启动回声跟踪技术(ET)，连续获取12个以上心动周期的颈总动脉内径变化曲线，选择8～10个心动周期的满意图像输入内置数字化图像管理系统(e-DMS)，即刻进行分析并存储数据。依次获取左、右侧颈总动脉的图像资料。所有数据均测3次取平均值，再计算左、右两侧颈动脉的平均值。计算动脉硬化的相关参数[1-2]：压力应变弹性系数(Ep)=(Ps-Pd)/[(Ds-Dd)/Dd]；硬化参数(β)=In(Ps/Pd)/[(Ds-Dd)/Dd]；动脉顺应性(AC)=π(Ds2-Dd2)/[4(Ps-Pd)]；管径增大指数(AI)=ΔP/PP；脉搏波传导速度(PWVβ)=(βPd/2ρ)1/2。其中，Ps为收缩压(kP)，Pd为舒张压(kP)，Ds为收缩期血管内径(mm)，Dd为舒张期血管内径(mm)，ΔP为收缩期脉搏波最高点与外向脉搏波和反向折返波重合位置之间的差值；PP为整个脉搏波的振幅。

1.2.2 非内皮依赖性血管舒张功能(EID)检测[7]嘱受试者平卧位，将上肢外展15°,将探头置于肘关节上2～3 cm处，在肱动脉长轴处测量舒张末期右肱动脉的基础内径(D0)，然后舌下含服硝酸甘油0.5 mg，于5 min后在相同位置测量服药后舒张末期右肱动脉内径(D1)，测量3次取均值。外周EID的评价采用肱动脉内径变化率=(D1-D0)/D0×100%，小于4%定义为EID受损。

1.2.3 其他各项指标的测量 所有受检者均测量Ps、Pd、身高、体质量，计算体质量指数(BMI)；采集清晨空腹静脉血，采用全自动生化分析仪检测三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、空腹血糖(FPG)。应用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清抵抗素、瘦素、脂联素水平。

2 结 果

2.1 3组一般情况比较 3组血清抵抗素、瘦素、FPG及脂联素水平比较，差异均有统计学意义(均P=0.000)，且血清抵抗素、瘦素、FPG水平依次上升，脂联素水平逐步降低；而3组年龄、BMI、Ps、Pd及TC、TG水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 3组颈动脉弹性指标比较 与NC组比较，IGT组Ep、β、AI、PWVβ及EID受损率均增高，AC降低，差异均有统计学意义(P<0.01)；与IGT组比较，T2DM组Ep、β、AI、PWVβ及EID受损率均增高，AC降低，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表1 3组一般情况比较

续表1 3组一般情况比较

*:P<0.01，与NC组比较；#：P<0.01，与IGT组比较。

表2 3组颈动脉弹性指标比较

*:P<0.01，与NC组比较；#：P<0.01，与IGT组比较。

2.3T2DM患者各项血清检测指标与颈动脉弹性指标及EID受损率的相关性T2DM患者血清抵抗素、瘦素水平均与β、PWVβ及EID受损率呈正相关(P<0.05)，而血清脂联素水平与β、PWVβ及EID受损率均呈负相关(P<0.05)，三者与Ep、AC、AI均无明显相关性(P>0.05)，见表3。

表3 T2DM患者各项血清检测指标与颈动脉弹性指标及EID受损率的相关性(n=60)

2.4T2DM患者各项血清检测指标的相关性T2DM患者血清脂联素水平与抵抗素、瘦素水平均呈明显负相关(r值分别为-0.429、-0.469，均P=0.000)，血清抵抗素与瘦素水平呈明显正相关(r=0.545，P=0.000)。

3 讨 论

血管壁弹性和舒张功能的改变是动脉粥样硬化及血栓形成的早期事件，在血管内膜增厚及斑块形成之前就已出现。因此，监测血管弹性和舒张功能在预防T2DM患者心脑血管危险事件中有着极其重要的价值[8]。

抵抗素是一种由脂肪细胞分泌的多肽类激素，研究证实抵抗素有较强的对抗胰岛素效应，可促进血糖升高、脂肪细胞增生并致肥胖，并可通过上调血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、单核细胞趋化因子-1(MCP-1)等细胞因子水平[9]，促进血管内皮细胞释放内皮素-1(ET-1)和减少一氧化氮(NO)生成，诱导全身各血管强烈收缩痉挛，进一步损伤内皮细胞，从而导致AS的形成[10]。Menzaghi等[11]研究证实，抵抗素通过激活细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)和磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)信号转导通路促进了血管平滑肌细胞的增生。

瘦素是由肥胖基因编码、脂肪细胞合成的蛋白质产物，通过抑制胰岛素分泌调控血糖，与肥胖、高血压、脂代谢紊乱、胰岛素抵抗等密切相关[12]。多项研究表明瘦素能通过促进ET-1的分泌，诱导血管平滑肌的分裂和增生，致内皮功能紊乱。Shanker等[13]研究显示，瘦素可上调冠状动脉细胞内基质金属蛋白酶(MMP)-2、MMP-9及基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)-1的表达，调节血管外基质的重组，从而参与AS的形成。Park等[14]研究发现在人AS病变中，新生血管内皮细胞内瘦素受体表达明显上调，同时MMPs、TIMPs、血管内皮生长因子(VEGF)在新生的血管内皮细胞和泡沫细胞中表达亦相应增加，且二者表达呈剂量协同依赖性。

脂联素是迄今发现的惟一与机体脂质含量呈负相关的脂肪因子，具有纠正血糖及血脂紊乱、抗炎、胰岛素增敏的功能[15]。研究证实，生理浓度的脂联素即可抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-ɑ)、单核巨噬细胞、T淋巴细胞亚群、E选择素及VCAM-1的形成和释放，同时阻止泡沫细胞的形成及平滑肌细胞的迁移和增殖，最终抑制AS的发展[16-17]。多项流行病学调查显示，糖尿病患者脂联素水平越低，胰岛素抵抗越强，血管病变风险越高，且预后越差。

本研究结果显示，血清抵抗素、瘦素水平在NC组、IGT组及T2DM组中依次增高，而脂联素水平则逐步降低，且脂联素水平与抵抗素、瘦素水平呈明显负相关，表明三者协同参与了糖尿病的发生、发展，这与方士强等[18]、杨伟等[19]的研究结果基本一致。进一步研究显示，血清抵抗素、瘦素水平与颈动脉β、PWVβ、EID受损率均呈正相关，脂联素水平则与颈动脉β、PWVβ、EID受损率呈负相关，提示三者在血管壁弹性和舒张功能受损中扮演了重要的角色。

综上所述，T2DM患者大多存在不同程度的血管弹性和舒张功能减退，血清抵抗素、瘦素、脂联素水平均可反映血管的早期病变，通过检测其水平对早期筛查动脉疾病，提高血管病变的防治干预水平具有重要意义。

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WangLikun1，WuXueliang2，YangZhanqing3，ZhangJun4，ShiLi5，YangRuimin1，HeKun6，WangYicheng1△

(1.DepartmentofUltrasonicMedicine,theFirstHospitalAffiliatedtoHebeiNorthUniversity,Zhangjiakou,Hebei075061,China；2.DepartmentofVascularGlandSurgery,theFirstHospitalAffiliatedtoHebeiNorthUniversity,Zhangjiakou,Hebei075061,China；3.DepartmentofInternalMedicine,KangbaoCountyHospitalofTraditionalChineseMedicine.Zhangjiakou,Hebei076650,China；4.DepartmentofInternalMedicine,thePeople′sHospitalof

QiaoxiDistrictinZhangjiakouCity,Zhangjiakou,Hebei075000,China；5.DepartmentofEndocrinology,theFirstHospitalAffiliatedtoHebeiNorthUniversity,Zhangjiakou,Hebei075061,China；6.DepartmentofSeniorCadres,theFirstHospitalAffiliatedtoHebeiNorthUniversity,Zhangjiakou,Hebei075061,China)

Objective To explore the correlations of serum levels of resistin,adiponectin and leptin to carotid artery elasticity indexes and brachial artery diastolic function in patients with type-2 diabetes mellitus(T2DM).Methods A total of 60 cases of patients with T2DM(T2DM group),50 cases of patients with impaired glucose tolerance(IGT,IGT group) and 50 healthy individuals(NC group) were selected from December 2014 to August 2015.The serum levels of resistin,adiponectin and leptin were detected by using ELISA.The carotid artery elasticity indexes,including pressure-strain elastic modulus(Ep),stiffness parameter(β),arterial compliance(AC),augmentation index(AI) and pulse wave velocity β(PWVβ),were measured by using echo-tracking(ET) technique.Changes in brachial artery diameter were also detected,and the patient was defined as damage to endothelium-independented diation(EID) when the rate of change was less than 4%.Results The serum levels of resistin and leptin,values of Ep,β,AI and PWVβ,and the rate of EID damage in the NC group,IGT group and T2DM group were increased in turn,while the serum level of adiponectin and the value of AC in the NC group,IGT group and T2DM group were decreased in turn,there were statistically significant differences in these indexes between each group(P<0.01).For patients with T2DM,the serum levels of resistin and leptin were positively related to the values of β,PWVβ and the rate of EID damage,while the serum level of adiponectin was negatively related to the values of β,PWVβ and the rate of EID damage(P<0.05).For patients with T2DM,the serum levels of resistin and leptin were both negatively related to the serum level of adiponectin(P=0.000).Conclusion The serum levels of resistin,adiponectin and leptin have obvious correlations with β,PWVβ and EID damage,which could be sensitive indexes for early detecting artery elasticity and lesions in diastolic function.

diabetes mellitus,type-2；resistin；leptin；adiponectin；carotid artery elasticity；diastolic function

河北省卫计委医学科学研究重点课题计划项目(20160367)。 作者简介：王立坤(1983-)，主治医师，硕士，主要从事超声医学方面的研究。△

Tel：15530398866；E-mail：wyc@126.com。

��·临床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.35.018

R

A

1671-8348(2016)35-4956-03

2016-07-09

2016-09-17)