罗金锋 综述，冯 龙 审校
(南昌大学第二附属医院肿瘤科 330006)
结直肠癌肝转移的微波消融治疗进展
罗金锋 综述，冯 龙△审校
(南昌大学第二附属医院肿瘤科 330006)
结直肠肿瘤；肝转移性癌；导管消融术
结直肠癌是全球发病率较高的恶性肿瘤之一，近年来，其发病率逐渐上升，目前它已成为世界第三大肿瘤死亡原因[1]，也是西方国家肿瘤相关死亡的主要原因之一。在我国，结直肠癌的发病率和病死率均保持上升的趋势，其致死的原因主要是发生肝转移。文献报道，结直肠癌患者中大约有20%～25%的患者确诊时合并有肝转移，即为同时性肝转移，另有20%～25%的患者在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，即为异时性肝转移[2]。根治性手术切除是能够治愈结直肠癌肝转移(colorectal Cance-liver metastasis,CRLM)的惟一方式，肝转移灶能完全切除者中位生存期可达35个月，5年生存率可达30%～40%[3]，肝转移单病灶经手术切除后，5年生存率更高，而未经治疗的CRLM患者,预后较差，中位生存期仅为6.9个月,5 年生存率为0[4]；然而，到目前为止，绝大部分CRLM患者在确诊时已失去手术机会，仅有10%～25%的肝转移瘤适合行手术切除[5]。近年来，影像引导下热消融技术尤其是射频消融(radiofrequency ablation,RFA)和微波消融(microware ablation,MWA)的发展和运用，给不能手术切除的CRLM患者带来了一种新的治疗方式，热消融治疗不失为一种微创、安全、可多次重复的治疗方式。目前，RFA在治疗CRLM方面的疗效及安全性已得到广泛的肯定，对于MWA，其在治疗原发性肝癌(HCC)方面的疗效已得到国内外学者的肯定，但在CRLM方面的治疗仍缺乏足够的多中心实验数据，存在一定的争议，本文就MWA在CRLM方面的治疗进展作一简要综述。
1 MWA的基本原理
微波是一种位于红外线和无线电波之间的一种电磁波，它的频率位于900～2 450 MHz。MWA是利用微波天线将高频电磁场引入瘤体内，瘤体内的分子、离子在高频电磁场的作用下做往返运动，产生热能，进而在极短的时间内可产生高温，利用肿瘤组织的不耐热特性使细胞发生凝固性坏死而产生治疗作用[6,23]，同时破坏肿瘤血供，并且可以对病灶进行反复多次干预，达到原位灭活或局部根治肿瘤的目的。研究表明，消融中心区域的温度高达108 ℃，边缘区域温度达(50±5)℃，这样就可以保证肿瘤组织的完全坏死及正常组织的不受影响，此治疗具有创伤较小、升温稳定、疗效可靠、热效率高及热场分布均匀等特点[7]。与RFA相比，MWA所用电磁波的频率较高，局部升温更快，单位时间内可实现更大范围的消融[8]，从而使病灶的消融更完全，在一定程度上能减少局部肿瘤复发；同时，如果肿瘤位于血管附近，血流也会带走部分热量，这种现象叫做“热沉效应”[8-9]，RFA受热沉效应影响较大，而MWA升温快，受热沉效应影响较小；另外，MWA不需使用正负极产生电流，避免对电生理的影响，如对心脏起搏器的影响。除此之外，MWA还具有更好的热传导、更高的瘤内温度、更快的消融时间等优点[10]。近年来，也有学者报道，微波治疗还可增强局部和全身的免疫功能，其可能的机制包括：(1)微波治疗直接杀死肿瘤细胞，减少肿瘤负荷，减轻了肿瘤引起的免疫抑制；(2)微波治疗在肿瘤局部造成炎性环境，有利于抗原提呈细胞聚集，提取、加工肿瘤抗原，从而诱发抗肿瘤免疫反应[11]。
2 MWA的适应证
对于MWA治疗CRLM，目前还没有一套指南明确地列出其适应证，文献推荐不适用于或不愿接受手术切除的CRLM是MWA治疗的适应证，包括：(1)对于单发直径小于或等于5 cm，或转移瘤数量小于或等于3个，最大直径小于或等于3 cm的病灶，MWA可以达到根治的效果；(2)肝内转移灶多发,MWA可以作为姑息性综合治疗的一部分；(3)肿瘤位置特殊，如临近大血管或胆囊、胃肠道，手术风险较大或不能获得足够的阴性切缘；(4)肝脏储备功能差，不能耐受较大范围的肝切除；(5)合并有其他严重内科疾病；(6)患者不愿接受手术切除。
3 MWA的疗效
MWA在临床上最初的运用是作为“微波刀”在术中对组织进行凝固、切割及止血[12]，随着消融技术的发展成熟，后来才慢慢运用于肝、肺等许多脏器肿瘤的治疗。目前MWA在治疗原发性肝癌(HCC)方面其疗效已较为肯定，并且已列入相关治疗指南，但在CRLM的治疗方面仍缺乏足够的多中心实验数据，因此，美国临床肿瘤协会、英国国家健康和临床优化研究所一致认为，手术切除才是CRLM的标准治疗方式，但他们也支持在手术无法切除的情况下行MWA。随着消融肿瘤治疗理念的转变、临床治疗模式的发展，越来越多的学者致力于MWA治疗CRLM的研究，MWA治疗CRLM有望成为有效的治疗手段之一。
Seki等[13]于1999年报道了一篇行经皮肝穿刺MWA治疗CRLM的临床研究，在这个研究中，样本数量为15例，肝内转移灶为单发且直径小于等于3 cm,结果显示，有13例实现了完全消融，术中、术后未出现严重不良反应及并发症(只有1例出现胸腔积液)，虽然后续的随访时间只有9～37个月，但仍有10例患者存活，5例因出现骨、脑、肺及其他脏器转移而死亡，除2例因病灶靠近胆囊及大血管而未能实现完全消融之外，其余消融区域未出现肿瘤复发，因此，研究认为MWA是CRLM安全、有效的一种治疗方式。虽然这项研究病例数量较少，缺乏对照组，存在一定的局限性，但它是关于MWA治疗CRLM安全性及有效性的最早的一篇报道，对以后开展MWA治疗CRLM的多中心随机对照试验有一定的参考价值。Bhardwaj等[14]报道了31例不可切除的肝脏肿瘤患者行MWA治疗的临床研究，其中绝大多数(24例)为不可切除的CRLM的患者，结果显示31例共89个病灶中，总的中位生存时间为29个月，3年存活率为40%，局部复发率只有2%，没有出现术后并发症。在后续的连续4年的随访中，有15个患者存活。随访期间，14例死于疾病进展，其中只有1例伴有局部复发及远处转移。研究认为MWA治疗不可切除的肝脏肿瘤局部复发率、并发症发生率均较低，同时，也可提高其总生存期。虽然这个研究有一定的异质性，但这同时也说明了微波消融治疗CRLM的潜在疗效。
Shibata等[15]于2000年报道了一个关于MWA与手术切除治疗多发CRLM的前瞻性研究，在此项研究中，30例患者被随机分成MWA治疗组(14例)和手术切除组(16例)，结果显示MWA组的1、2、3年生存率分别为71%、57%、14%，手术切除组的1、2、3年生存率分别为69%、56%、23%，两组的中位生存时间分别为27个月(MWA组)、25个月(手术切除组)；MWA组有2例出现并发症，手术组有3例出现并发症。两组生存率的差异及并发症的差异均无统计学意义。另外，MWA组较手术切除组创伤小，术中出血量也少于手术切除组，因此，研究认为MWA治疗多发CRLM可以取得与手术切除相同的效果。
近期，Eng等[16]发表一篇关于33例CRLM行术中MWA治疗的报道，结果显示4年生存率(OS)为35.2%，3.5年内无病生存率(DFS)为19.3%，平均随访531 d，13例(39.4%)出现复发，在复发的病例中，只有1例(7.8%)出现肝内单病灶局部复发；在直径大于3 cm的7个病灶中，只有1个(14.3%)出现复发。因此，研究认为，MWA及MWA联合手术均为CRLM安全、有效的治疗方式。
虽然不少研究都证实了MWA治疗CRLM的疗效及安全性，但这些研究大多入组的病例数较少，多为单中心而不是多中心的临床研究，缺乏足够的说服力，因此，需进行更多的多中心临床研究来证实MWA治疗CRLM的疗效及安全性。
Correa-Gallego等[9]于2014年报道了一篇关于CRLM行MWA与RFA疗效对比研究，在这项研究中，共有134例患者、254个病灶列入研究，MWA组和RFA组均有67例患者，127个病灶，结果显示MWA组、RFA组的复发率分别为6%、20%，提示CRLM患者行MWA治疗比行RFA治疗的复发率显着降低，因此MWA比RFA治疗CRLM对于病灶局部复发率的控制较好。这项研究虽然样本例数较前有所增加，更具有一定的代表性，但毕竟为单中心的临床研究，说服力也有一定的限度。
4 MWA的并发症
Bhardwaj等[14]报道了31例不可切除的肝脏肿瘤患者行MWA治疗的临床研究，结果显示未出现术后并发症。日本学者Shibata等[15]报道一个关于MWA与手术切除治疗多发CRLM的前瞻性随机对照试验，结果显示MWA组有2例出现并发症，分别为肝脓肿及胆瘘。许世磊等[17]用MWA治疗42例CRLM的患者，结果显示2例出现胸腔积液。Shimada等[18]用MWA治疗29例CRLM的患者，其中6例出现并发症，主要包括脓肿、胆汁瘤、胆瘘及出血等。现有资料研究表明，MWA治疗CRLM是安全、可行的[14-18]，其主要并发症发生率较低，包括出血、胆道损伤、肝脓肿、肝衰竭、胃肠穿孔及胸腔积液等。另外，肿瘤沿针道种植转移也是较为关注的并发症，一般认为，穿刺时尽量保持在原针道进出消融针，同时在退针时暂停冷水循环并加热针道有助于减少此种并发症[19]。有学者认为[20]，MWA治疗CRLM出现严重并发症的原因是多方面的，主要包括：(1)消融针对肝内血管的直接机械损伤可引起出血，同时，如果患者存在凝血功能障碍、退针时出针速度过快或烧灼针道温度不足及肝转移瘤血供异常丰富的情况下也容易出血；(2)机械性损伤或热损伤容易形成胆漏；(3)肝功能较差、多次行消融治疗及消融范围较大时容易出现肝功能衰竭；(4)有腹部手术史、腹腔广泛粘连者容易出现胃肠穿孔。目前，虽然不少研究都认为MWA治疗CRLM是安全、可行的，但毕竟大多为单中心临床试验，涉及样本数较少，还需更多多中心临床试验数据来进一步证实其安全性。
5 MWA的局限性及改进的方法
MWA是目前最常用的消融手段之一，对于直径小于或等于5 cm的病灶可以达到根治效果，由于受到消融技术方面的限制，对于大于5 cm的病灶很难保证消融效果，因此，对于大于5 cm的病灶，可以考虑选择肝动脉栓塞化疗(TACE)联合MWA，也可以选择多针联合消融，扩大消融范围[21]。另外，MWA对于邻近心膈面、胃肠、胆囊和肝门等外周区域的肿瘤安全范围不足，易损伤周围的脏器，为了保护周围脏器，常常会减少单次消融持续时间，从而造成肿瘤消融不完全，这时可以考虑在人造腹水辅助下行MWA，通过人造腹水可把肿瘤与周围脏器隔离开来，从而提高病灶的完全消融率，减少并发症[22]。
6 MWA的前景展望
目前，热消融技术在HCC的局部治疗方面运用较多，也相对较成熟，有研究显示，RFA和MWA这两种消融技术对于直径在3～5 cm的大病灶及直径小于或等于3 cm的小病灶有相似的消融率，因此认为，MWA治疗HCC与RFA的疗效并无明显差别，两者治疗HCC在临床应用中均有良好的安全性和有效性。虽然热消融特别是MWA在CRLM的局部治疗方面还缺乏大型的研究数据，但近年来，MWA在CRLM局部治疗上的运用也有越来越多的报道，而且都具有一定的疗效。2011年Pathak等[23]的研究显示，CRLM患者行MWA治疗的主要并发症发生率、局部复发率均比RFA低；最近，Correa-Gallego等[9]的研究也显示CRLM患者行MWA治疗比行RFA治疗的复发率显着降低，因此认为MWA比RFA治疗CRLM对于病灶局部复发率的控制较好。
RFA和MWA均为中晚期CRLM的一种局部治疗手段，对于直径较小的单个CRLM的治疗疗效确切，可以达到与手术切除相当的效果，对于各种原因无法行手术切除的患者，RFA和MWA可作为一种替代治疗手段。与RFA相比，MWA具有更好的热传导、更高的瘤内温度、更快的消融时间及受热沉效应影响较小等优点。另外，也有学者报道，微波治疗还可增强局部和全身的免疫功能，因此，MWA具有一定的优势，具有一定的发展前景。目前对于MWA治疗CRLM最大的缺陷是对于大的病灶很难保证消融效果及对于邻近心膈面、胃肠、胆囊和肝门等外周区域的肿瘤安全范围不足，易损伤周围的脏器，这时，可以采用TACE联合MWA以保证大病灶的消融效果，另外，通过人造腹水辅助行MWA可以保护周围脏器，提高病灶的完全消融率。虽然目前关于RFA与MWA治疗CRLM的对照研究较少，但随着热消融技术的不断发展、随着微波消融仪的不断改进，一定会有越来越多的多中心试验数据证实MWA治疗CRLM的安全性及有效性。
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罗金锋(1990- )，住院医师，硕士，主要从事消化系统恶性肿瘤的临床研究。
△通信作者，E-mail:fenglong@csco.org.cn。
10.3969/j.issn.1671-8348.2017.23.044
R735.3
A
1671-8348(2017)23-3299-04
2017-03-16
2017-04-16)
·综 述·
