450例HIV/AIDS合并肾损伤患者临床特征及预后分析*

冯润川，兰玲鲜，谢志满，梁茂裕，葛利辉，罗向佳，何 琦

(广西壮族自治区南宁市第四人民医院/广西艾滋病临床治疗中心:1.综合内科；2.肾病科及血液透析室；3.感染疾病艾滋病科；4.B超室；5.统计室 530023)

获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者由于细胞免疫严重缺陷，易并发各种机会性感染和肿瘤，直接或间接导致机体重要器官(心肝肾肺等)损害，从而危及生命。人类免疫缺陷病毒相关性肾病(HIV-associated nephropathy,HIVAN)是人类免疫缺陷病毒/获得性免疫缺陷综合征(HIV/AIDS)相关性肾脏疾病引起肾损伤的主要类型，常表现为水、电解质、酸碱平衡失调和急性或慢性肾衰竭，预后较差，终末期肾病-尿毒症期是AIDS总末期死因之一[1-2]。流行病学调查显示，HIVAN患者的发病存在地域性及种族差异。随着AIDS抗病毒治疗的普及，HIV感染患者中存在着多重慢性肾脏疾病的危险因素，无症状HIV感染者和AIDS患者早期均有特征性肾脏病变，临床上常表现为进行性蛋白尿、肾病综合征等，部分导致机体多个器官受累，晚期进展为终末期尿毒症而死亡。慢性肾脏疾病(CKD)是AIDS相关并发症中一个重要的疾病。为了解本中心HIV/AIDS相关性肾脏疾病患者临床特征及预后情况，本研究对艾滋病病区住院的450例HIV/AIDS合并肾病患者临床资料进行回顾性分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2013年1月至2015年12月在本中心就诊的HIV/AIDS合并肾损伤450例患者为研究对象，均符合全国AIDS诊疗规范。随访至少6个月并记录相关临床资料。本研究通过本医院医学伦理委员会审核批准，患者均知情同意。

1.2方法

1.2.1实验室指标监测

1.2.1.1HIV病毒载量检测、外周血CD4+T、CD8+T淋巴细胞计数均由本中心艾滋病实验室完成。CD4+/CD8+T淋巴细胞计数由COULTER EPICS XL流式细胞仪检测；HIV-1 RNA定量应用美国罗氏公司试剂盒，按照说明书进行检测。

1.2.1.2血生化等指标测定 用美国雅培公司C8000全自动生化仪测定：肝肾功能的生化指标如丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、内生肌酐清除率(Ccr)、血清肌酐(Scr)、尿素(UREA)、尿酸(UA)及血清钾离子(K+)、心肌酶谱、血脂分析等。血清胱抑素(Cys C)用比浊法测定。糖类抗原125(CA-125)为电化学发光法检测。凝血4项[凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)]用半自动凝血仪检测。肾小球滤过率(eGFR)计算采用改良中国人的MDRD(modification of diet in renal disease)公式。

1.2.1.3病原学诊断方法 病原体是可造成人或动植物感染疾病的微生物(包括细菌、病毒、立克次氏体、寄生虫、真菌)或其他微生物重组体(包括杂交体或突变体)。本研究主要用以下方法检测：(1)细菌病原体检测，细菌鉴定仪或病原学培养；(2)结核杆菌，痰涂片找结核杆菌及分枝杆菌培养，或病理诊断；(3)真菌，涂片镜检及培养；(4)耶氏肺孢子菌，肺泡灌洗液镜检包囊；(5)弓形虫，弓形虫抗体检测；(6)疱疹及巨细胞病毒(CMV)检测，血清抗单纯疱疹病毒(HSV)抗体及CMV抗体。

1.2.2诊断标准

1.2.2.1AIDS诊断标准 所有病例符合中华医学会感染分会《艾滋病诊疗指南》的诊断标准[3]，所有患者均经过广西壮族自治区疾病预防控制中心和本中心艾滋病实验室Western blot检测，确认试验HIV-1抗体阳性结果。

1.2.2.2肾损伤定义及诊断、分期标准 (1)参照贝正平，蔡映云主编《内科疾病诊断标准第2版》肾损伤评价方法，包括肾排泄功能测定、尿蛋白定性和定量检测及肾活检等。急性肾损伤(AKI)诊断及分类[4]：AKI是指3个月内的肾功能或结构方面的异常，包括血、尿、组织检测或影像学方面的肾损伤标志物异常。目前统一定义为Scr升高绝对值大于25 mmol/L或Scr较前大于50%或尿量减少(尿量小于0.5 mL·kg-1·h-1，时间超过6 h)。(2)慢性肾脏病(CKD)定义[5-6]：肾损伤(肾脏结构或功能异常)大于或等于3个月，伴或不伴有GFR的降低，表现为下列异常之一。①有病理学检查异常；②有肾损伤的指标，包括血、尿检查异常，或影像学检查异常；③GFR<60 mL·min-1·1.73 m-2持续3个月及以上，有或无肾损伤。(3)HIV相关性肾脏疾病诊断标准：①符合HIV/AIDS诊断标准，所有患者均经过广西壮族自治区疾病预防控制中心Western blot确认HIV-I抗体阳性。②符合CKD诊断标准。(4)CKD肾功能分级：1级为GFR正常或增加的肾损伤(≥90 mL·min-1·1.73 m-2)；2级为GFR轻度减少的肾损伤(60～89 mL·min-1·1.73 m-2)；3级为GFR中度减少的肾损伤(30～59 mL·min-1·1.73 m-2)；4级为GFR严重减少的肾损伤(15～29 mL·min-1·1.73 m-2)；5级为肾衰竭或尿毒症期(<15 mL·min-1·1.73 m-2)或透析。

1.2.2.3死亡主因标准 按照中国疾病预防控制中心编写的《全国疾病监测系统死因监测工作规范(试行)》执行。

1.2.3慢性肾功能患者观察指标 符合慢性肾损伤患者360例，根据CKD肾功能分期病例数分组：G1～2期85例(A组)，G3期98例(B组)，G4期134例(C组)，G5期43例(D组)，并观察分析其临床特征及实验室指标。

2 结 果

2.1一般资料 本研究收治的4 328例HIV/AIDS患者合并肾损伤450例(10.4%)，其中男328例(72.9%)，女122例(27.1%)，年龄(42.66±24.82)岁，BMI(19.2±2.24)kg/m2。根据流行病学统计分析结果如下：(1)AIDS感染途径包括吸毒76例(16.9%)，性途径182例(40.4%)，静脉吸毒+性途径56例(12.4%)，与血液制品有关7例(1.6%)，垂直传播2例(0.4%)，其他原因127例(28.2%)。(2)HIV/AIDS合并肾损伤病因：吸毒史76例(16.9%)，肾病家族史15例(3.3%)，肾毒性药物史9例(2.0%)；合并高血压58例(12.9%)，糖尿病32例(7.1%)，高血压+糖尿病22例(4.9%)，合并HCV感染20例(4.4%)。(3)符合并接受高效抗反转录病毒治疗(HAART)治疗279例(62.0%)，完成3个月以上HAART治疗226例；非接受HAART治疗171例(38.0%)。(4)根据临床表现分类，水肿269例(59.8%)，肾体积增大216例(48.0%)，蛋白尿阳性414例(92.0%)。(5)按照初诊时CD4+T淋巴细胞数量分类：平均为(286.00±112.36)×106/L，其中≥350×106/L者136例(30.2%)，>200～<350×106/L者112例(24.9%)，>50～≤200×106/L者182例(40.4%)，≤50×106/L者20例(4.4%)。(6)HIV-RNA病毒载量平均(632.12±892.64)copies/mL，最低水平为小于66 copies/mL，最高值6.87×104copies/mL。(7)按照急慢性肾损伤标准分类：AKI 90例(20.0%)，CKD 360例(80.0%)；全因死亡53例，病死率11.8%。年龄、性别、BMI、AIDS危险因素及相关并发症等因素组间比较差异无统计学意义(P<0.05)。

2.2CKD患者肾功能分级与实验室各监测指标比较 各组间各项监测指标比较见表1。结果显示随诊肾损伤加重，肾功能分级升高，CD4+T淋巴细胞计数及血清清蛋白定量下降，HIV-1 RNA载量上升，24 h尿蛋白定量及血清胆固醇、Cys C、CA-125指标均升高。组间比较，B组与A组各项指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；C、D组各项指标与A 、B组各项指标比较差异有统计学意义 (P<0.05)；D组与C组CD4+T淋巴细胞计数、24 h尿蛋白定量、Cys C及CA-125比较差异有统计学意义 (P<0.05)，HIV-1 RNA载量、血清胆固醇、血清清蛋白比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3合并各种疾病

2.3.1机会性感染 450例HIV/AIDS合并肾损伤患者中226例(50.2%)发生机会性感染，与终末性肾病或死亡相关12例(5.3%)。其中感染有1、2、3、4、5种病原及不明病原分别为67例(29.6%)、53例(23.5%)、50例(22.1%)、16例(7.1%)、13例(5.8%)、27例(11.9%)，两种以上病原感染率占70.4%。本研究中最常见机会性感染的系统感染顺序为呼吸道感染、消化道感染、泌尿道感染、皮肤感染、、心血管系统感染、颅内感染、血液系统感染，感染1、2、3、4、5个部位的患者数分别为62例(27.4%)、72例(31.9%)、35例(15.5%)、31例(13.7%)、26例(11.5%)，两个以上部位感染率占72.6%。合并机会性感染623例次，多为混合型感染，出现真菌性机会性感染196例次，细菌性机会感染171例次，病毒性感染(EB病毒13例次，巨细胞病毒17例次，HCV病毒23例次，Ⅱ型单纯疱疹病毒21例，其他15例次)89例次，结核分枝杆菌感染36例次，弓形虫27例次，不明原因病原112例次。感染部位分别为肺部146例次，口腔121例次，其他全身性播散性疾病88例次，胃肠道感染72例，血液感染(菌血症)62例次，中枢神经系统感染33例次，皮肤软组织感染65例次，尿路感染52例次，眼部感染19例次及其他部位27例次。

2.3.2非机会性感染 与肾损伤可能相关的非机会性感染疾病：心血管疾病并发症如心力衰竭、心肾综合征、心源性休克42例次，动脉粥样硬化症16例次，电解质紊乱72例次，肾血容量不足46例次。阻塞性泌尿道疾病：肾结石108例次，输尿管结石64例次，肾肿瘤8例次，单发性肾囊肿26例次，多发性肾囊肿12例次，药物性相关性肾损伤37例次，肝肾综合征5例次。机会性肿瘤：非霍奇金淋巴瘤5例次，卡波肉瘤3例次，HIV相关性脑病12例次，其他76例次。

2.3.3HIV/AIDS合并肾损伤HAART治疗前后各指标比较 本研究符合并接受HAART治疗279例(62%)，有78例行血液透析治疗，8例行腹膜透析。无肾移植患者。本研究数据中HAART治疗应用替诺福韦有88例，因为肾功能加重停用15例，因其他原因如肝功能异常、胃肠道反应加重不耐受等停用5例，更换其他抗病毒药物后，可以耐受。其余患者继续使用达观察期满。接受HAART治疗前后各观察指标比较结果显示，经过HAART治疗6个月，患者肾功能Cys C、UREA、24 h尿蛋白定量、Scr指标明显下降(P<0.05)，而Ccr及eGFR指标升高(P<0.05)，见表2。

2.4HIV/AIDS合并肾损伤患者预后及死因分析 本研究统计2013年1月到2015年12月就诊HIV/AIDS患者4 328例中，合并肾损伤450例，患病率10.4%。再次入院率34.2%，终末期肾病12.4%，心血管事件发生率27.1%，住院病死率10.4%。360例CKD患者中，G5期43例，有3例6个月内进展为终末期肾病。AKI与CKD患者间心血管事件发生率和终末期肾病发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，再次入院率、全因死亡率及住院病死率比较差异有统计学意义(P<0.05)，CKD患者更高，见表3。

表1 各组各监测指标比较

a：P<0.05，与A组比较；b：P<0.05，与B组比较；c：P<0.05，与C组比较

表2 HAART治疗前后肾功能各指标观察比较

表3 AKI与CKD患者各指标比较[n(%)]

a：P<0.05，与AKI患者比较

3 讨 论

HIVAN是由 HIV感染所导致的一种特殊类型的肾脏疾病，其临床主要表现为大量蛋白尿和短期内肾功能迅速减退，肾脏病理损害以塌陷性局灶节段性肾小球硬化(FSGS)为特点，伴足细胞增生/肥大和足突融合、严重的小管间质炎症和肾小管微囊扩张。该病是引起 HIV感染患者终末期肾衰竭(ESRD)的主要原因。目前HIV/AIDS合并肾损伤临床流行病学等研究报道较为少见，结果也存在差异[7-8]。HIVAV患者的发病存在地域性和种族差异，国外文献报道纽约、迈阿密等地的发病率为8%～11%，部分地区达32%，而旧金山及贝塞斯达等地低于2%；黑人及海地裔易患HIVAN，其发生风险比白人高12.2倍，且黑人的临床表现更严重[7-8]。HIVAN在男性发病率较高，男性与女性患者之比约为10∶1。本组患者中，男性比重较高，男∶女性别比为3.13∶1.00，平均年龄偏高[(42.66±24.82)岁]，BMI偏低，临床表现多样性，以CKD为主，表现为肾肿大、水肿、蛋白尿等；肾功能指标异常主要表现为eGFR下降，Scr、UREA升高，24 h尿蛋白定量增加，监测HIV-1 RNA载量有上升趋势，CD4+T淋巴细胞计数及血清清蛋白定量下降，血清胆固醇、Cys C、CA-125指标升高，并与肾功能分级升高有一定关系，但它们之间相互关系及影响因素有待进一步独立临床研究证实[9]。患者病程中常常合并有各种机会性感染，感染率达50.2%，也合并有其他非机会性感染和非机会性感染并发症或HIV相关性疾病等，这可能成为HIV/AIDS合并肾损伤患者病情进展促进因素。

目前大多数专家达成共识，HIVAN肾脏损伤机制主要有以下5个方面：(1)HIV对肾脏的直接损伤。相关临床研究文献报道提示HIV可直接感染肾组织，造成肾脏损伤，常见肾脏增大、微囊状肾小管扩张、肾小管间质炎症、局灶节段性肾小球硬化及肾小球上皮细胞增殖等典型的组织学特征[10]。(2)机会性感染对肾损伤。机会感染是AIDS主要并发症之一，也是引起肾脏损伤的主要原因。AIDS机会性感染主要病毒：CMV、HCV病毒、腺病毒、EB病毒、Ⅱ型单纯疱疹病毒等[11-12]，均能引起免疫复合物性肾炎[13]。病理表现为局灶性、弥漫性系膜增生性肾小球肾炎，肾小管萎缩，急性肾小管坏死和局灶性间质性肾炎等，均可引起肾功能急性损害，部分可以引起脂代谢异常，导致肾小球动脉硬化和肾小球损伤。(3)药物对肾脏的损伤。大多数是由于机会性感染所致的感染性休克和肾毒性药物的使用引起，比如有肾毒性的抗生素、抗真菌的两性霉素等[14-15]。另外HAART治疗药物如利托那韦可引起急性肾衰竭，茚地那韦引起肾结石、肾萎缩、间质肾炎及持续性白细胞脓尿的肾损伤。而无环核苷类的抗病毒药物阿德福韦酯，为肾代谢原型排除，可引起肾小管毒性，导致肾衰竭、低钾、低磷血症等。本研究人群中肾结石108例次，输尿管结石64例次，药物性相关性肾损伤37例次，严格安全使用肾毒性药物可以降低肾损伤的风险。(4)静脉吸毒海洛因引起肾脏损伤。本研究患者中，AIDS高危因素吸毒76例(16.9%)，静脉吸毒+性途径56例(12.4%)。根据文献流行病学调查及部分临床研究报道：静脉注射毒品可导致多种形式的肾脏损害，尸体解剖主要的病理表现有膜增生性肾小球肾炎、局灶性阶段性肾小球硬化及间质性肾炎等，符合HIVAN临床病理表现。(5)其他为基础疾病及其并发症，如高血压、糖尿病等导致的肾损伤。因此，针对以上肾损伤机制积极防治HIV相关性肾脏疾病，可以降低和延缓肾损伤，减少终末期肾病发生。

YANAGISAWA等[16]在日本进行的研究发现，HIV感染者中CKD的患病率为15.4%，而本组患者无行肾移植治疗者，终末期肾病患率12.4%，心血管事件发生率27.1%，再次住院率34.2%，全因死亡率11.8%，本研究各指标与国外文献报道存在差异的原因可能与各国HIV感染率及患者生存时间不同有关[17]。本研究经过HAART治疗等综合治疗6个月，实验室肾功能检测指标Ccr、eGFR升高，尿蛋白下降，肾功能改善，说明以HAART治疗为基础的综合治疗对HIV/AIDS合并肾损伤患者有效。因此，根据指南，HIV/AIDS合并肾损伤患者的治疗应针对病因、危险因素、基础疾病及并发症等进行综合内科治疗，及早给予HAART治疗[3]。同时，密切随诊观察肝肾功能及机体免疫应答情况，定期复查肝肾功能、HIV-1病毒载量、CD4+T细胞计数等指标，终末期患者及符合血液透析、腹膜透析患者应给予住院或门诊定期透析治疗。本组患者虽然无行肾移植患者，但文献数据显示，肾移植仍然是终末期肾病患者一个可行的治疗方法。

总之，HIV/AIDS合并肾损伤发病机制与多个因素相关，临床表现复杂，各指标之间相互关系及影响因素有待进一步临床研究证实。

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