雷晓露，陈美云，马彦巧 综述，刘晓红 审校
(遵义医学院基础医学院生理学教研室，贵州遵义 563003)
NOMA等[1]首先在兔窦房结细胞中记录到超极化激活的内向电流，将其命名为“funny”电流(If)。随后在神经元中也发现超极化激活的内向电流( hyperpolarization-activated current,Ih)。后来研究证实，Ih是由超极化激活环核苷酸门控阳离子通道( hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels，HCN通道)介导。HCN通道存在4个亚型，主要表达于心脏和神经系统。近年越来越多的研究表明，HCN通道的表达及功能异常促进了病理性疼痛的产生，并且HCN通道还与其他一些与伤害性信息传递密切相关的神经递质/受体相互作用参与病理性疼痛的调节。本文就HCN通道与其他一些与伤害性信息传递密切相关的神经递质/受体相互关系方面的研究进行回顾，以期深入了解HCN通道参与病理性疼痛调节的机制。
1 HCN通道的结构及生理特性
哺乳动物HCN通道家族包含4个亚型(HCN1～HCN4)，主要表达于心脏和神经系统。HCN通道属于孔环离子通道超家族中环核苷酸门控离子通道亚群，与其他的孔环通道相似，HCN通道是由4个亚基围绕中心孔隙排列而成。HCN通道的每个亚基由3部分组成：跨膜核心区，细胞内氨基(N)-末端和羧基(C)-末端[1]。跨膜核心区是由6个跨膜ɑ螺旋片段(S1～S6)组成，包括1个带正电荷的电压传感器(S4)及S5和S6之间形成的离子传导孔区。细胞内(C)-末端部分包含环核苷酸结合结构域(cyclic nucleotide banding domain,CNBD)，cAMP可结合CNBD调节HCN通道的开放，不同亚型HCN通道对cAMP的敏感度依次为：HCN4>HCN2>HCN3>HCN1[2-3]。 HCN通道具有独特的电压依赖性，与其他离子通道在细胞膜电位去极化时被激活不同，细胞膜电位超极化是激活HCN通道必要条件，膜电位为-50～-60 mv时，少部分HCN通道开放，当细胞膜电位超级化至-100 mv之后，HCN通道全部被激活开放，允许大量Na+内流、少量K+外流，形成一个净内向电流，导致细胞膜电位去极化接近阈电位，并降低膜电阻，促进动作电位发放，提高细胞兴奋性[4-5]。
2 HCN通道与其他神经递质/受体相互作用参与病理性疼痛的调节
神经系统HCN通道在调节神经元兴奋性、细胞膜静息电位、突触电位、树突整合、突触传递及单个神经元或神经网络活动的节律性中发挥重要作用。HCN通道功能发生改变可导致一系列以神经系统兴奋性异常改变为特点的疾病如癫痫、脑缺血、焦虑和抑郁及病理性疼痛等的发生。近年研究发现，HCN通道广泛分布于伤害性感觉传导通路，参与了病理性疼痛的发生[6-7]。此外，HCN通道还可与其他一些伤害性信息传递密切相关的神经递质/受体相互作用，参与病理性疼痛的调节。
2.1HCN通道与谷氨酸/谷氨酸受体的关系 谷氨酸是神经系统内重要的兴奋性神经递质，其受体分两类：(1)离子型谷氨酸受体(ionotropic glutamate receptor,iGluR)，分为NMDA型受体和非NMDA受体(包括AMPA受体和KA受体)，iGluR开放后允许K+、Na+和Ca2+内流，导致细胞膜去极化，兴奋性增高。(2)G蛋白耦联的代谢型谷氨酸受体(metabotropic glutamate receptors,mGluR)，目前已克隆到8个亚型(mGluR1～mGluR8)。谷氨酸受体广泛表达于痛觉传导通路,其表达及功能改变与病理性疼痛发生、发展密切相关。以往对谷氨酸受体在疼痛中作用的研究主要集中于iGluR，近10年mGluR在疼痛中的作用受到越来越多的关注：VINCENT等[8]发现完全弗氏佐剂所致的炎性痛大鼠脊髓背角的神经元内mGlu5受体及c-fos表达升高，mGlu5受体拮抗剂可降低c-fos表达并缓解炎性痛；中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray，PAG)内分别给予mGlu1受体拮抗剂CPCCOEt、mGlu5受体拮抗剂MPEP、NMDA受体拮抗剂DL-AP5均可阻断PAG内注射辣椒素诱发的神经痛[9]。
近年研究发现，谷氨酸受体可通过影响HCN通道功能来调节病理性疼痛的发生、发展。GAO等[10]研究表明：坐骨神经结扎(CCI)所致的神经痛大鼠前扣带回皮质HCN1表达下降， mGluR1表达增加；脑片膜片钳记录发现CCI大鼠前扣带回皮质第5层神经元Ih幅度降低，导致神经元兴奋性增加，mGluR1拮抗剂及PKC抑制剂均可逆转CCI大鼠Ih幅度的降低及神经元兴奋性增加；前扣带回皮质微量注射mGluR1-shRNA的慢病毒颗粒可显着降低CCI大鼠的热痛敏，而预先给予HCN通道抑制剂可消除其镇痛效应。可见，外周神经损伤时，前扣带回皮质神经元mGluR1表达及功能的增强可通过激活PKC信号途径抑制HCN通道功能，导致神经元兴奋性及神经痛的发生。BRAGER等[11]也发现mGluR1特异激活PLC-PKC信号通路，激活的PKC致使海马CA1 区锥体神经元HCN1通道的丝氨酸磷酸化，降低HCN1的表达和Ih电流。 此外，TANABE等[12]发现,表达于非洲爪蟾卵母细胞的mGluR2 被激动可抑制腺苷酸环化酶激活剂 Forskolin 诱导的环化腺核苷-磷酸(cAMP)生成；中国仓鼠卵巢细胞内克隆表达的mGluR3 、mGluR4激动也能产生同样的效应[13]；随着mGluR6 、mGluR7 和mGluR8 的克隆成功,人们发现抑制cAMP生成也是这3种受体实现信号转导的重要机制[14]。cAMP也是HCN通道激活的重要调节因子，文献报道:胞内cAMP水平升高可导致HCN通道的半数激活电位(V0.5)向去极化方向偏移，并加快通道激活速度，Ih增强；而cAMP水平下降会产生相反的效应[15]。mGluR2～mGluR8能否通过影响细胞内cAMP的水平来调节HCN通道的开放及Ih电流，进而影响神经元的兴奋性及伤害性信息传递，有待进一步的研究。
此外，近年的研究显示HCN通道可调节神经元谷氨酸释放及谷氨酸介导的突触传递：PAPP等[16]在脊髓薄片电生理实验中发现，脊髓背角浅层突触前HCN2通道激活可促进初级传入纤维中枢端释放兴奋性递质谷氨酸，导致突触后神经元兴奋性增强，促进伤害性信息的传递；海马薄片膜片钳实验显示，HCN通道拮抗剂ZD7288可抑制海马苔藓纤维-CA3突触传递，ZD7288还可减弱CA3区神经元由NMDA 及 AMPA 受体介导的兴奋性突触后电流，也提示海马苔藓纤维HCN通道的激活可促进谷氨酸释放[17]。机体组织受损时痛觉传导通路中各级感觉神经元HCN通道的激活是否均引起谷氨酸释放，促进病理性疼痛的发生，还有待证实。
2.2HCN通道与GABA/GABA受体的关系 GABA为中枢神经系统主要的抑制性递质，其受体分为GABAA、GABAB和GABAC 3种亚型。GABAA受体是配体门控离子通道，开放后允许Cl-内流；GABAB属G蛋白耦联受体，激活后导致Gi/oα蛋白活化，抑制腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase,AC)活性，降低胞内cAMP的浓度，还可耦联Gi/oβγ蛋白抑制电压门控Ca2+通道和内向整流K+通道；GABAC受体仅分布于视网膜。GWAK等[18]发现幼鼠鞘内注射GABAA拮抗剂荷包牡丹碱和GABAB受体拮抗剂法克罗芬均可诱发显着的机械痛敏；相反，鞘内给予GABAA受体激动剂蝇蕈醇、GABAB受体激动剂巴氯芬能减弱脊髓损伤引起的后爪机械痛敏，这说明GABA及其受体在疼痛传递过程中发挥了重要的镇痛作用。
最近的研究显示，HCN通道可调节GABA能神经元释放GABA：ZHANG等[19]发现，杏仁核内给予ZD7288对外周神经损伤所致神经痛的镇痛作用与促进杏仁核抑制性中间神经元释放GABA有关；TATENO等[20]研究表明，乙醇可通过增强中脑黑质抑制性中间神经元Ih电流而调节GABA的释放，继而影响突触后多巴胺能神经元释放多巴胺。各级感觉神经元HCN通道的功能改变是否都能调节GABA的释放，进而调制病理性疼痛的发生、发展，有待于进一步验证。
2.3HCN通道与大麻素/大麻素受体的关系 大麻素是一种重要的神经活性物质，参与了机体多种生理及病理过程的调节。大麻素受体分为CB1受体(cannabinoid receptor 1,CB1R)和CB2受体(cannabinoid receptor 2,CB2R)。CB1R广泛表达于与伤害性信息传导密切相关的各级感觉神经元，CB2R主要表达于免疫细胞及神经系统的小胶质细胞。以往研究显示，大麻素类物质对多种病理性疼痛均可产生显着的镇痛作用，CB1R和CB2R介导其镇痛效应[21-22]。CB1R和CB2R均为G蛋白耦联受体，可激活多重细胞内信号转导通路：与Gi/o蛋白的α-亚基结合，可抑制AC活性，胞内cAMP生成减少，随后降低PKA磷酸化[23]；但在一些特殊情况下，CBR可与Gs蛋白耦联，发挥相反的效应，AC活性上调，胞内cAMP浓度升高；还可结合Gi/o蛋白的βγ-亚基，可活化有丝分裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和磷脂酰肌醇-3激酶，促进A型K+通道开放，并可使L、N、P、Q型电压依赖性Ca2+通道关闭，胞内Ca2+浓度降低[23]。
最近，MAROSO等[24]发现CB1R活化可激活海马CA1区锥体细胞层锥体细胞的HCN通道，增强Ih电流，干扰LTP的形成及空间记忆功能。CB1受体激活最常见信号通路是：与Gi/o蛋白α-亚基耦联，抑制AC活性，导致胞内cAMP降低[25]。但在MAROSO等[24]的研究中，CB1R激活耦联Gi/o蛋白的βγ-亚基，激活 MAPKs的JNK通路，JNK通过提高一氧化氮合酶的活性来升高细胞内cGMP浓度，促进HCN通道开放，增强Ih电流。以往研究显示，CB1R和HCN通道在病理性疼痛的产生中起重要调节作用，并且二者均广泛表达于痛觉传导通路的各级感觉神经元。在DRG神经元，CB1R激活可通过抑制AC活性及PKA磷酸化而减弱瞬时受体电位香草酸受体1诱发的电流[26]、抑制NMDA诱发的背根节神经元Ca2+内流[27]。各级感觉神经元CB1R是否与Gi/o蛋白α-亚基耦联，影响AC活性及胞内cAMP水平，进而调节HCN通道功能，调制病理性疼痛的发生、发展，有待进一步研究。
2.4HCN通道与PGE2/受体的关系 前列腺素(prostaglandin，PG)是存在于动物和人体的一类不饱和脂肪酸组成的、具有多种生理作用的活性物质。前列腺素分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等类型，其中PGE2是最为重要的炎性介质，PGE2受体有4种亚型(EP1～4)，均为G蛋白耦联受体[28]，不同亚型受体经不同的信号转导途径发挥作用：EP1活化后通过促进肌酸磷酸代谢及Ca2+内流发挥作用；EP2和EP4激活后可增强AC的活性，导致细胞内cAMP浓度升高；而EP3激活后抑制AC的活性，降低细胞内cAMP的水平[29]。PGE2在炎性刺激的局部可迅速产生，通过提高胞内cAMP水平及PKA活性，增强伤害性信息的传入，促进炎性反应及痛敏形成[30]。
研究表明PGE2可促进HCN通道开放、增强Ih电流，促进病理性疼痛的发生、发展： PGE2可促进豚鼠结状节及三叉神经节神经元HCN通道开放，增强Ih电流[31]；RESTA等[32]的研究表明，PGE2可通过升高cAMP浓度促进DRG神经元HCN通道开放及Ih电流，增加初级感觉神经元的兴奋性，促进热痛敏形成。最近,SUN等[33]发现PGE2调节HCN通道功能参与了蜂毒诱发的炎性痛：蜂毒炎性痛大鼠DRG大型神经元HCN1与HCN2表达增加，Ih电流密度及神经元兴奋性增强；PGE2可以增加大型DRG神经元的兴奋性及Ih电流；蜂毒炎性痛大鼠DRG大型神经元环氧合酶-1(Cox-1)表达升高，Cox-1抑制剂吲哚美辛可抑制蜂毒诱导的大型DRG神经元HCN1、HCN2表达及Ih电流；吲哚美辛和ZD7288均可缓解蜂毒诱导产生的炎性痛。可见，蜂毒诱导的Cox-1活性增强导致的PGE2生成促进了HCN通道开放及增强Ih电流，导致DRG神经元兴奋性增加，促进炎性痛的发生、发展。
2.5HCN通道与阿片肽/阿片受体的关系 内源性阿片类物质主要有强啡呔、脑啡呔、内啡呔和内吗啡呔，参与了机体多种生理功能的调节。阿片受体属于G蛋白耦联受体，神经系统主要存在4种亚型：μ、κ、δ、σ。阿片受体广泛分布于脑、脊髓、DRG等部位，在疼痛传导过程中发挥镇痛作用，阿片受体的表达及功能改变与病理性疼痛发生、发展密切相关[34-36]。阿片受体激活可抑制AC的活性，使Ca2+内流减少、K+外流增加，抑制突触前膜P物质等兴奋性递质的释放，导致突触后膜超级化，发挥镇痛效果[37]。
HCN通道与阿片肽/阿片受体在伤害性信息的产生与传递中也存在着相互影响。INGRAM等[38]发现阿片类物质自身对结状节神经元Ih没有调节作用，但可逆转腺苷酸环化酶激活剂forskolin对Ih的增强作用，而在cAMP类似物存在时，此效应消失，纳洛酮可阻断阿片类物质的作用，说明阿片受体是通过抑制AC活性来抑制HCN通道及Ih电流，降低神经元兴奋性。而VASILYEV等[39]的研究表明，阿片受体激动剂洛哌丁胺抑制Ih发挥镇痛作用与阿片受体无关：洛哌丁胺致使培养的大鼠DRG神经元HCN通道激活曲线向超级化方向偏移，降低Ih电流幅度；阿片受体拮抗剂纳络酮不能逆转洛哌丁胺对Ih电流的抑制作用，说明洛哌丁胺抑制Ih发挥镇痛效果不是通过阿片受体活化。随后观察到：胞内给予洛哌丁胺不影响Ih的动力学及振幅，而胞外应用洛哌丁胺时Ih的激活动力学与Ih半数激活电位(V0.5)变化明显。该结果显示洛哌丁胺的结合部位在胞外，通过直接结合HCN通道抑制Ih电流发挥镇痛作用[40]。这可能也是阿片类物质抑制HCN通道发挥镇痛作用的新机制。
2.6HCN通道与腺苷三磷酸(ATP/P2)受体的关系 细胞内ATP是机体的储能、供能物质，而细胞外ATP是一种具有广泛生理作用的神经递质或调质。ATP及其分解产物所结合的受体称为“嘌呤受体”，分为腺苷受体(P1受体)和腺嘌呤核苷酸受体(P2受体)。P2受体又分为离子通道型P2X受体(P2X1-7)和代谢型P2Y受体(P2Y1，P2Y2，P2Y4，P2Y6，P2Y11～15)[41]。近20年的研究发现ATP/P2受体与感觉尤其是痛觉传导密切相关，多种伤害性刺激均可引起受损细胞释放ATP，ATP激活P2受体参与病理性疼痛的调节：组织损伤时，与伤害性信息传导相关部位的神经元或胶质细胞P2受体表达及功能发生改变，给予P2受体激动剂或拮抗剂可促进或抑制病理性疼痛的发生、发展[42-43]。
三叉神经中脑核是传递口面部本体感觉信息的初级神经元所在部位,近年研究显示嘌呤P2受体可能调节三叉神经中脑核HCN通道功能：KHAKH等[44]的研究显示P2X受体激活可抑制三叉神经中脑核神经元Ih电流，该效应可被钙离子螯合剂BAPTA反转，提示P2X受体激活所致的Ca2+内流可能参与了P2X受体对Ih电流的抑制效应；HUANG等[45]采用脑片全细胞膜片钳记录发现P2Y受体激动剂ADP-β-s可促进三叉神经中脑核神经元Ih电流向去极化方向偏移，该效应可被P2Y1受体选择性拮抗剂MRS2179阻断，说明P2Y1受体激活可增强HCN通道功能，导致三叉神经中脑核神经元兴奋性增高，但P2Y1受体调节HCN通道功能的机制尚不清楚。鉴于P2Y1受体激活可通过多条信号通路发挥效应：P2Y1受体激活可提高细胞内cAMP水平[46]；可激活磷脂酶C/三磷酸肌醇/Ca2+/PKC途径[47]，文献也报道PKC可调节HCN通道表达及功能[48]，P2Y1受体调节三叉神经中脑核HCN通道功能的机制究竟通过何种信号通路，有待证实。此外，P2受体与HCN通道广泛表达于痛觉传导通路各级神经元，P2受体能否通过调节HCN通道功能进而影响神经元的兴奋性及伤害性信息传递，有待进一步研究。
3 展 望
综上所述，HCN通道的表达及功能异常促进病理性疼痛的发生与维持，同时HCN通道与其他一些与疼痛密切相关的神经递质/受体存在着复杂的调节关系，它们之间的作用或相互促进、或相互拮抗，共同调节疼痛的发生与发展。由于HCN通道在病理性疼痛的发生、发展中发挥重要的调节作用，HCN通道有望成为治疗疼痛及开发新型镇痛药的靶点。
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