谢成彬，唐凤翔，廖 兵
(重庆市第九人民医院：1.耳鼻咽喉科；2.检验科 400700)
过敏性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是个体接触过敏原后诱导B细胞产生IgE抗体，介导Ⅰ型过敏反应所致的炎症反应[1]。目前，由于环境等多种原因，AR发病率逐年升高，病程长、易反复，严重者甚至引起哮喘、过敏性咽喉炎等，严重降低患者生活质量。AR的发病机制复杂，IgE介导的超敏反应是早期AR重要的产生原因，其中特异性IgE(sIgE)的水平与AR急性发作密切相关，因此也作为评判AR急性发作的重要指标[2]。除此之外，AR发生与Th1/Th2平衡失衡有关，Th2因子升高是引发鼻黏膜炎症的重要因素，恢复Th1/Th2平衡也是AR治疗上的重要评价标准[3]。西替利嗪是治疗AR的常用药物，治疗AR有一定的疗效但存在局限，且其存在中枢镇静等副作用。富马酸卢帕他定能够抑制炎症介质的释放，具有抗组胺和抗过敏反应的双重活性，在AR治疗中疗效确切，但其作用机制，特别是对Th1/Th2平衡的影响尚未完全明确。本研究采用富马酸卢帕他定片与西替利嗪同时治疗AR患者，对比两组对患者血清免疫球蛋白及Th1/Th2平衡的影响，并评估疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1一般资料 收集2015年12月至2017年3月于本院门诊就诊的164例AR患者，依据随机数字表法分为观察组和对照组，各82例。观察组男51例，女31例，年龄20～66岁，平均(45.6±5.6)岁，体质量指数(BMI)23～26 kg/m2，平均(24.4±0.3)kg/m2；对照组男53例，女29例，年龄21～67岁，平均(45.1±5.2)岁，体质量指数(BMI)23～26 kg/m2，平均(24.1±0.3)kg/m2，两组患者性别、年龄等基本资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得医院伦理委员会批准，所有患者均签署了知情同意书。纳入标准：(1)符合AR的诊断标准[4]；(2)患者症状体征评分不少于8分；(3)愿意配合研究，签署知情同意书。排除标准：(1)合并过敏性哮喘，或细菌性、病毒性鼻炎；(2)存在严重的心、肾等脏器功能障碍；(3)对本研究相关药物过敏；(4)存在恶性肿瘤、甲状腺功能亢进、严重高血压或近期服用糖皮质激素等；(5)妊娠期或哺乳期妇女；(6)有精神疾病不能配合治疗者；(7)合并血液系统疾病或结缔组织病。
1.2方法
1.2.1治疗方法 对照组：盐酸西替利嗪片(UCB Farchim SA瑞士，国药准字H20100740)10 mg，每日1次，于晚餐后口服。观察组：富马酸卢帕他定片(扬子江药业集团南京海陵药业有限公司，国药准字H20130047)10 mg，每日1次，于晚餐后口服。两组均以14 d为1个疗程。
1.2.2观察指标
1.2.2.1症状体征积分 症状体征评分标准参照美国耳鼻喉头颈外科学会的指南[5]，见表1。
1.2.2.2疗效评价标准 显效：症状体征积分下降超过66%；有效：症状体征积分下降25%～<66%；无效：症状体征积分下降小于25%或有所增加。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。
1.2.2.3血清免疫球蛋白tIgE、sIgE水平 分别于治疗前后抽取患者静脉血5 mL，使用Uni-CAp100系统(pharmacia公司，瑞典)检测患者血清总IgE及特异性IgE(sIgE)，根据荧光强度计算出tIgE、sIgE值。
表1 症状体征评分标准
1.2.2.4Th1/Th2细胞因子测定 分别于治疗前后抽取患者静脉血5 mL，血标本经抗凝处理后，3 000 r/min离心10 min。离心后血清-80 ℃的冰箱冷藏待检，采用酶联免疫吸附法及配套化学试剂对肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-4、IL-5、IL-12水平进行检测。试剂由武汉默沙克生物科技有限公司提供。所用检测方法严格按照试剂盒说明书进行，并严格按照操作规程进行操作和质控。
1.2.2.5不良反应 记录治疗期间头痛、嗜睡、疲乏发生情况。
2 结 果
2.1治疗效果评定 观察组治疗总有效率高于对照组(P<0.05)，见表2。
表2 两组临床疗效比较[n(%)]
2.2两组患者血清tIgE、sIgE水平变化比较 治疗前两组患者血清tIgE、sIgE水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者血清tIgE、sIgE水平下降(P<0.05)，且观察组治疗后血清tIgE、sIgE水平较对照组更低(P<0.05)，见表3。
2.3两组患者Th1/Th2细胞因子变化比较 治疗前，两组患者TNF-α、IL-12、IL-4、IL-5水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后血清TNF-α、IL-12水平较治疗前升高(P<0.05)，IL-4、IL-5水平较治疗前降低(P<0.05)，且治疗后观察组TNF-α、IL-12水平较对照组升高，IL-4、IL-5水平较对照组降低，差异有统计学意义(P<0.05)。
表3 两组患者治疗前后血清tIgE、sIgE水平比较
续表3 两组患者治疗前后Th1/Th2细胞因子变化比较
续表3 两组患者治疗前后Th1/Th2细胞因子变化比较
2.4不良反应 两组患者均未出现严重不良反应。观察组治疗期间出现1例头痛，1例疲乏，不良反应发生率2.4%，对照组出现4例嗜睡，4例头痛，2例疲乏，不良反应发生率12.2%，两组不良反应发生率比较差异有统计学意义(χ2=5.754，P<0.05)。
3 讨 论
近几年，由于我国空气污染的加重，AR的发病率逐年提高，我国中心城市AR的患病率高达11.1%[6]。AR的主要临床表现为打喷嚏、鼻塞、鼻痒，症状往往具有一定的季节性，且易反复发作，给患者带来了一定的不便。由于AR的病因尚未完全明确，目前的治疗药物包括抗组胺药物、糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂等，糖皮质激素和白三烯受体拮抗剂对支气管平滑肌作用较好，更多用于合并哮喘的患者，而抗组胺药是治疗AR的主要药物。
西替利嗪属于二代H1抗组胺药，在过去常用于AR的治疗，但由于其控制症状效果持续较短，且易发生中枢镇静等不良反应，总体治疗效果并不满意[7]。富马酸卢帕他定是一种新型的抗过敏药，其能够同时拮抗H1组胺受体和血小板活化因子，通过多环节抑制过敏反应的发生。研究表明，富马酸卢帕他定有着良好的抗过敏作用，在多种过敏性疾病如慢性荨麻疹、哮喘、湿疹等均有不错的效果，且安全性好，中枢镇静等不良反应更少[8]。DAKHALE等[9]的研究显示，与奥洛他定相比，卢帕他定拥有更好的临床疗效，更少的不良反应。本研究中，观察组治疗总有效率显着高于对照组，且不良反应率低于对照组。这是由于富马酸卢帕他定不仅能够拮抗组胺H1受体，还能同时作用于血小板活化因子，相比于西替利嗪，其作用途径更多，选择性更强，能够更好地改善AR患者症状，提高治疗效果，并降低不良反应。
AR的早期发生与IgE介导Ⅰ型变态反应有关，进入鼻腔的过敏原会刺激B细胞分泌IgE抗体，IgE抗体会吸附在鼻黏膜表面的肥大细胞上，当再次接触过敏原时，IgE抗体会与之结合，促进多种活性介质的释放，造成严重的局部炎症和黏膜水肿[10]。因此，高水平的IgE是过敏反应发生的早期关键部分，降低IgE水平对于AR治疗具有重要意义，其中sIgE是参与过敏反应的主要抗体，因此其水平反映了患者体内过敏反应的程度[11]。本研究中，两组患者治疗后血清tIgE、sIgE水平下降(P<0.05)，但观察组治疗后血清tIgE、sIgE水平较对照组更低(P<0.05)，表明富马酸卢帕他定能够有效降低患者血清IgE水平，抑制过敏反应的发生。富马酸卢帕他定能够通过抑制组胺，进而抑制肥大细胞所引起的过敏反应，但其对IgE是否有直接抑制作用，仍待进一步研究。
AR的发病机制复杂，目前尚未完全明确，上述IgE诱导的Ⅰ型过敏反应是AR发病的重要基础，除此之外多种免疫及非免疫因素也在AR的发生中起到一定作用。有研究表明，免疫功能失衡是引起AR发生的重要基础[12]。辅助型T淋巴细胞(Th)根据分泌细胞因子的不同可分为Th1、Th2。TNF-α、IL-12由Th1分泌，其主要介导细胞免疫，增强对感染的免疫功能。IL-4、IL-5由Th2分泌，负责体液免疫，能够抑制感染免疫，使其慢性化[13]。有研究表明，AR患者存在明显的Th1/Th2功能失调，Th2功能亢进将引起嗜酸性粒细胞增多、IgE大量产生，造成鼻黏膜的高敏感性，控制Th1/Th2的平衡是治疗AR的关键[14]。本研究中，经治疗后，两组患者治疗后血清TNF-α、IL-12水平较治疗前升高(P<0.05)，IL-4、IL-5水平较治疗前降低(P<0.05)，且组间差异明显，表明富马酸卢帕他定能够有效下调IL-4等炎性因子的表达水平，促进Th1细胞产生，Th1/Th2平衡向Th1倾斜。因此，组胺能够通过减少树突状细胞产生IL-12，使Th细胞更多地向Th2细胞分化，进而引起Th1/Th2水平失调[15]。当富马酸卢帕他定与组胺H1受体特异性结合后，组胺上述作用得不到发挥，故树突状细胞能够正常分泌IL-12，IL-12水平升高，Th1/Th2平衡向Th1倾斜。
总之，富马酸卢帕他定能够改善过敏性鼻炎患者的Th1/Th2失衡，促进Th1/Th2平衡向Th1倾斜，从而升高血浆TNF-α、IL-12水平，降低IL-4、IL-5及IgE水平，抑制炎症反应，提高过敏性鼻炎治疗效果。
