拉 热,吴巧艳,张国斐

(青海红十字医院新生儿科，西宁 810000)

新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是新生儿窒息的重要并发症，其发病率、致残率及致死率均较高，若未得到及时治疗，可产生癫痫、智力障碍、运动障碍等后遗症[1]。目前对于HIE尚无特异性治疗方案，但早期干预可有效降低患儿的致残和病死率。单唾液酸四己糖神经节苷脂钠(GM1)是一种神经营养因子，可以促进神经功能恢复，被广泛应用于临床[2]。灯盏花素具有扩张脑血管、抗血凝等作用，临床上用于多种脑血管疾病[3]。因此推测GM1与灯盏花素联合用于HIE可产生更好的治疗效果。为了探讨GM1联合灯盏花素治疗HIE的效果，本文选取本院收治的406例HIE患儿进行研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2013年9月至2017年11月本院新生儿科门诊收治的406例HIE患儿。纳入标准：所有患儿均经过临床体征、CT检查确诊；均符合 2005 年中华医学会儿科学分会新生儿学组制定的《新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准》[4]；经伦理委员会批准；患儿家属知情同意。排除标准：先天性心脏病、畸形、宫内感染；遗传性疾病；代谢性、免疫性、内分泌疾病；严重颅内出血；血液系统疾病；对研究药物过敏。通过阿氏(Apgar)评分对新生儿出生后的身体状况进行评估：正常为满分10分，轻度窒息，≥7分；中度窒息，>4～<7分；重度窒息，≤4分。根据随机分组设计法将患儿分为观察组和对照组，各203例。观察组有男99例，女104例，胎龄38～41周，平均(38.7±2.5)周，出生体质量1.4～4.4 kg，平均(2.7±0.5)kg，足月儿91例，早产儿112例，轻度窒息76例，中度窒息88例，重度窒息39例。对照组有男100例，女103例，胎龄38～41周，平均(38.9±1.9)周，出生体质量1.5～4.4 kg，平均(2.8±0.7)kg，足月儿92例，早产儿111例，轻度窒息77例，中度窒息86例，重度窒息40例。两组患者的一般资料差异均无统计学意义 (P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治疗方法 根据中国新生儿HIE协作组制订方案，对两组患儿进行治疗。其方案主要包含有：(1)在良好通气、换气基础上，使患儿血清pH值维持在正常水平；(2)保持患儿各脏器的血流灌注水平，使其血压、心率维持在正常水平；(3)维持患儿血糖、水电解质水平处于正常；(4)降低患儿颅内压、控制其惊厥状态，并消除脑干等相关症状。对照组采用注射用GM1(黑龙江哈尔滨医大药业有限公司，国药准字H20060422)治疗，将20 mg GM1与20 mL 10%葡萄糖溶液混合均匀，进行静脉滴注，1次/天。观察组在对照组基础上加用灯盏花素注射液(黑龙江乌苏里江制药有限公司，国药准字Z23022213)治疗，将4 mg灯盏花素与30 mL 10%葡萄糖溶液混合均匀，进行静脉滴注，1次/天。以7 d为1个疗程，两组患儿均治疗2个疗程。

1.2.2观察指标 (1)临床疗效：治疗结束后，根据疗效标准进行评价；(2)神经功能评分：在治疗前后采用标准化的贝利婴幼儿发展量表(BSID)进行神经行为发育评价，结果用神经发育指数(MDI)和心理运动发育指数(PDI)表示；(3)临床症状：记录患儿临床症状(意识、原始反射、吸吮能力及肌张力)恢复时间；(4)治疗前后大脑前、后动脉脑血流参数：采用德国siemensACUSON X600彩色多普勒超声诊断仪检测大脑中动脉及前动脉的大脑中动脉的收缩期峰值流速(PSV)、舒张末期血流速度(EDV)及阻力指数(RI=PSV-EDV/PSV)；(5)血清神经功能指标：在治疗前及治疗后3、7、14 d 3个时间点，血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)、脑源性神经营养因子(BDNF)采用罗氏Roche cobas e411电化学发光分析仪及其配套试剂检测，S100钙结合蛋白(S100-β)采用免疫层析法检测，试剂盒来自武汉明德生物科技有限公司；(6)病情严重程度指标：可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)、caspase-3、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒均来自上海信裕生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作；(7)后遗症发生情况：对所有患儿进行随访至1岁，记录不良反应及后遗症的发生情况。

1.2.3疗效评价 疗效评定标准[5]如下，显效：治疗7 d后，患儿意识状态清楚，惊厥消失，肌力和原始反射恢复正常，出现瞳孔对光反射；有效：治疗14 d后，患儿意识有所恢复，惊厥消失，肌力有改善，出现较弱的原始反射；无效：治疗14 d后，患儿神经系统症状没有任何改善，甚至加重。总有效率为显效率与有效率之和。

2 结 果

2.1两组患儿临床疗效的比较 观察组患儿总有效率高于对照组(χ2=11.753，P<0.05)，见表1。

表1 两组患儿临床疗效的比较[n(%)，n=203]

a：P<0.05，与对照组比较

2.2两组患儿BSIO评分的比较 观察组患儿3、6、9个月龄MDI评分和PDI评分均高于对照组(P<0.05)，见表2。

2.3两组患儿临床症状改善时间的比较 观察组患儿意识恢复时间、原始反射恢复时间、吸吮能力恢复时间及肌张力恢复时间短于对照组(P<0.05)，见表3。

表2 两组患儿BSIO评分的比较

a：P<0.05，与对照组比较

2.4两组患儿治疗前后大脑前动脉脑血流参数的比较 治疗前两组患儿大脑前动脉PSV、EDV、RI差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组患儿大脑前动脉PSV、EDV、RI均有显着变化(P<0.05)。治疗后7、14 d，观察组患儿大脑前动脉PSV、EDV高于对照组，RI低于对照组(P<0.05)，见表4。

表3 两组患儿临床症状改善时间的比较

a：P<0.05，与对照组比较

表4 两组患儿治疗前后大脑前动脉脑血流参数的比较

a：P<0.05，与本组治疗前比较；b：P<0.05，与对照组比较

2.5两组患儿治疗前后大脑中动脉脑血流参数的比较 治疗前两组患儿大脑中动脉PSV、EDV、RI差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组患儿大脑中动脉PSV、EDV、RI均有显着变化(P<0.05)。治疗后7、14 d，观察组患儿大脑中动脉PSV、EDV高于对照组，RI 低于对照组(P<0.05)，见表5。

表5 两组患儿治疗前后大脑中动脉脑血流参数的比较

a：P<0.05，与本组治疗前比较；b：P<0.05，与对照组比较

2.6两组患儿血清神经功能指标的比较 治疗前两组患儿血清NSE、BDNF、S100-β水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组患儿血清NSE、BDNF、S100-β水平均有显着变化(P<0.05)。治疗后3、7 d，观察组患儿血清NSE水平低于对照组，治疗后3、7、14 d，观察组患儿血清BDNF水平高于对照组，S100-β低于对照组(P<0.05)，其他时间点均差异无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表6 两组患儿血清神经功能指标的比较

a：P<0.05，与本组治疗前比较；b：P<0.05，与对照组比较

2.7两组患儿血清细胞因子的比较 治疗前两组患儿血清sICAM-1、caspase-3、IGF-1水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组患儿血清sICAM-1、caspase-3、IGF-1水平均有显着变化(P<0.05)。治疗后3、7 d，观察组患儿血清caspase-3水平低于对照组，治疗后3、7、14 d，观察组患儿血清IGF-1水平高于对照组，sICAM-1低于对照组(P<0.05)，其他时间点差异均无统计学意义(P>0.05)，见表7。

表7 两组患儿血清细胞因子的比较

a：P<0.05，与本组治疗前比较；b：P<0.05，与对照组比较

2.8两组患儿后遗症和不良反应发生情况的比较 观察组患儿发生智障1例，脑瘫1例，癫痫3例；对照组发生智障2例，脑瘫2例，癫痫2例，观察组患儿后遗症发生率(2.5%)略低于对照组(3.0%)，但差异无统计学意义 (χ2=0.093，P=0.762)。两组患儿均未发生任何严重不良反应。

3 讨 论

GM1是从猪脑神经细胞膜中提取出来的中枢神经修复药物，对人脑细胞可直接产生修复作用[6]。当发生缺氧缺血脑病时，外源性GM1可穿过血脑屏障，在中枢神经系统中与神经细胞膜结合，且稳定性较好，从而保证其完整性；GM1可通过改善细胞膜酶的活性，缓解脑细胞水肿，防止其变性坏死，促进受损神经的功能修复，降低脑损伤；可拮抗兴奋性氨基酸的神经毒性作用，防止细胞凋亡[7-8]。唐国红等[9]研究表明，GM1与鼠神经生长因子联合可有效地减轻HIE患儿脑组织炎症反应及氧化应激，改善患儿临床症状。

灯盏花是菊科植物，其性寒、微苦，具有活血化瘀、祛风除湿、消炎止痛的功效。灯盏花素是从灯盏花中提取出来的总黄酮类物质[10]。药理学研究显示，灯盏花素具有扩张血管、降低血液黏度、抑制血小板聚集、抗炎、抗病毒等作用[11]。有大鼠研究结果表明，灯盏花注射液可以显着提高缺氧缺血脑损伤模型组Bcl-2表达，抑制Bax表达，从而缓解由缺氧缺血引起的神经元凋亡及迟发性神经元死亡[12]。

本研究结果表明，观察组总有效率高于对照组(P<0.05)，观察组临床症状恢复时间均短于对照组(P<0.05)。说明经过GM1联合灯盏花素治疗，患儿的脑神经功能恢复情况较好，临床症状得到有效缓解。分析原因是GM1是促进脑神经细胞的修复以及再生，而灯盏花素的作用机制主要是改善相关细胞因子的表达，抑制神经细胞的凋亡，从而促进脑部血液的循环，减轻脑缺血损伤。

NSE主要存在于神经内分泌细胞和神经元中，是反映神经元损伤的特异性指标。S100β是一种酸性钙结合蛋白，是构成星形胶质细胞、施万细胞等神经细胞胞浆的主要成分，可以作为神经胶质的标记蛋白[13]。BDNF是一种脑源性神经营养因子，对促进神经细胞的正常生长发育有重要作用[14]。本研究结果中，观察组血清NSE、BDNF、S100-β水平显着优于对照组(P<0.05)。提示GM1联合灯盏花素具有神经营养作用，有效促进患儿的脑神经再生，并减少神经细胞的破坏。本研究结果中，观察组血清caspase-3、sICAM-1水平显着低于对照组，IGF-1显着高于对照组(P<0.05)。提示GM1联合灯盏花素可能是通过降低caspase-3、sICAM-1，提高IGF-1水平途径的作用机制来减少神经细胞的凋亡，促进其功能修复，改善HIE患儿的临床症状，促进神经功能的恢复。另外，两组后遗症发生率和不良反应差异均无统计学意义 (P>0.05)。说明联合用药安全性较好。

综上，GM1联合灯盏花素可有效改善HIE患儿的神经功能，促进脑组织的修复，减少后遗症。