文春菊，杨 华，杨 敏△

(1.遵义医学院，贵州遵义 563003；2.遵义医学院附属医院血液内科，贵州遵义 563003； 3.遵义医学院附属医院病理科，贵州遵义 563003)

据报道，2013年中国恶性肿瘤死亡人数为211万人，占全球恶性肿瘤年死亡人数的25.8%，与1990年相比，2013年中国恶性肿瘤死亡人数增加了44.53%[1]。随着恶性肿瘤发病率与病死率逐年上升，患者生存期的延长，作为远期并发症之一的治疗相关性髓系肿瘤发生概率也随之增加，目前已经引起临床医生的重视。本文报道1例临床上罕见的由恶性纤维组织细胞瘤治疗后继发急性髓系白血病伴粒细胞肉瘤的病例，以提高对相关疾病起病原因、诊断及治疗的认识。

1 病例资料

患者男，54岁，因“右大腿恶性纤维组织细胞瘤术后化疗1+年，左面部肿胀伴发热1+月”入院。1年前发现右大腿肿块进行性增大，伴疼痛，就诊于本院整形外科，MRI提示右大腿前群肌肉间隙血管瘤，白细胞5.56×109/L，血红蛋白121 g/L，血小板354×109/L。行右大腿深部软组织肿瘤扩大切除术，术中可见包块位于股直肌，股直肌部分破坏，股神经分支侵犯，局部包块呈鱼肉状，边界不清，予以扩大切除肿物以及侵犯的股直肌。病理检查显示：右大腿恶性纤维组织细胞瘤/未分化肉瘤(Ⅲ级)，切缘未见肿瘤累及(图1)。免疫组化结果显示：Vimentin(+)、SNA(+)、Bcl-2(部分+)、CD56(+/-)、CD68(+)、CD99(+)、 CD57(-)、CK(-)、CD34(-)、EMA(局灶+/-)、溶菌酶(少数+)、HMB45(-)、Myogolbin(-)、S100(-)。诊断：右大腿恶性纤维组织细胞瘤。术后予以6个疗程IE方案化疗(第1个疗程：异环磷酰胺3 g d1～d5；表阿霉素90 mg d1，100 mg d2，第1个疗程化疗后出现Ⅲ度骨髓抑制，后续化疗减量10%，每个疗程均为：异环磷酰胺2.75 g d1～d5；表阿霉素80 mg d1～d2，第5个疗程出现Ⅳ度骨髓抑制，第6个疗程予减量：异环磷酰胺2.25 g;表阿霉素80 mg d1～d2)，于2016年 6月结束化疗。嘱咐患者3周后返院复诊，患者未按时复诊。

1+月前患者无明显诱因出现左颌面部肿胀，伴间断发热，体温最高达38.8℃，院外治疗无效收入本院肿瘤科。入院查体：左颌面部红肿热痛，口腔内左颊部可见1个0.5 cm×0.7 cm溃疡。双侧腹股沟及浅表淋巴结未触及肿大。口腔黏膜病理活检考虑(左颊黏膜)恶性肿瘤。进一步免疫组化检测 LCA(+)、Vimentin(+)、CD68(+)、CD163(+)、溶菌酶(+)、CD31(+)、Ki-67(70%)、CD20(个别+)、CD3(散在+)、CK广谱(-)、EMA(-)、Melan-A(-)。初步诊断为右大腿恶性纤维组织细胞瘤术后口腔转移。血常规：白细胞56.82×109/L，幼稚细胞0.68，血红蛋白103 g/L，血小板37×109/L。考虑可能有骨髓侵犯或血液系统恶性疾病的可能，故行骨髓穿刺，结果显示(图2)：(1)有核细胞增生活跃，细胞粒∶红细胞为0.50∶1；(2)单核系细胞异常增生，以原始及幼稚单核细胞为主(占80%)，其形态为细胞体积较大、且明显大小不一，部分细胞有少量细小颗粒；胞核呈圆形、类圆形、肾形等，核染色质呈疏松纤维网状，可见核仁1～3个，大而明显。(3)白细胞数量明显增多，原幼单核细胞占89%，形态学特征与急性单核细胞白血病(AML)-M5b型相似。为进一步诊疗转入血液内科，白血病免疫分型检测显示：在CD45/SSC点图上，可见异常细胞群Blast，占有核细胞的85.08%，主要表达CD33、CD64、CD14、CD15、CD11c，部分表达HLA-DR、CD13、CD11b、CD123、CD36，弱表达CD34、CD4、CD117、CD41a、cMPO。AML基因表达谱及基因筛查结果显示：WT1表达百分数79.41%，EVI1表达百分数99.43%，PRAME表达百分数90.48%，MN1表达百分数46.51%，MML5表达百分数81.4%，MML5表达百分数81.4%，MML5表达百分数81.4%，FLT3表达百分数72.22%，ERG表达百分数13.64%，BRE表达百分数47.43%，BAALC表达百分数9.38%，AF1q表达百分数59.09%。明确诊断为AML-M5b。对口腔黏膜标本进一步进行免疫组化检查，结果显示：MPO(+)、LCA(+)、Vimentin(+)、CD68(+)、CD163(+)、溶菌酶(+)、CD31(+)、Ki-67(70%)。结合免疫组化结果更正左颊黏膜诊断为粒细胞肉瘤(图3)。最后诊断：急性单核细胞白血病伴粒细胞肉瘤。治疗上予以DA化疗方案(柔红霉素60 mg静脉注射d1～d3，注射用阿糖胞苷0.15 g d1～d5)。化疗结束后三系明显降低，尤其是血小板总数低至1×109/L，肺部出现感染症状。予以抗感染及升血小板等对症支持治疗无效，之后患者出现意识障碍，左侧肢体肌力下降，不排除脑出血可能，暂予甘露醇降颅压等对症治疗。患者家属要求出院，1周后电话随访该患者死亡。

A:肿瘤细胞呈梭形，核大深染，束状交错排列；B:肿瘤细胞CD68阳性

图1恶性纤维组织细胞瘤免疫组化镜下图示(×200)

图2 急性单核细胞白血病骨髓细胞形态

A:肿瘤细胞呈圆形，核圆形嗜碱性，可见核仁；B:肿瘤细胞MPO阳性

图3粒细胞肉瘤免疫组化镜下图示

2 讨 论

恶性纤维组织细胞瘤(malignant fibrous histiotoma，MFH)是一种分子遗传学表型复杂的恶性肿瘤，缺乏有针对性的治疗方法。主要治疗措施是手术切除，国外文献报道单纯手术切除复发率为44%～51%[2]，故术后多联合放疗或化疗辅助治疗，关于化疗的疗效目前存在争议。GUTIERREZ等[3]对1981-2004年的2 896例MFH进行了预后相关因素多变量分析结果显示，化疗是可能增加MFH病死率的非独立预后相关因素。但意大利的一项关于表柔比星和异环磷酰胺联合化疗或未行化疗的四肢MFH患者的随机对照试验结果表明,治疗组的中位无病生存率和中位总生存期都有提高[4]。那么，由此引发的矛盾是MFH术后是否应该选择化疗，化疗药物剂量和疗程怎么选择以及患者在化疗后1年内继发急性髓系白血病，且病情在短期内恶化是否由于化疗不当引有待于临床进一步研究。粒细胞肉瘤(granulocytic sarcoma，GS)又称髓系肉瘤(myeloidsarcoma，MS)，是一种由髓系细胞来源的髓外实体瘤，GS的诊断需要结合免疫组化结果及临床病史。研究表明，GS 细胞表达1种或1种以上髓系相关抗原，如MPO、溶菌酶、CD68、CD43、CD34、CD99、CD117等，尚无一个抗体对GS呈100%阳性[5-6]。MFH的组织学来源尚未查清，诊断也是主要依靠一组免疫组化结果的排除性诊断。本例患者口腔黏膜病变出现误诊主要由于两种疾病的医原论及诊断标准相似，都需要依靠一组免疫组化结果，并且同时具备恶性纤维组织细胞瘤术后口腔转移及GS发病基础病史，专科临床医生受惯性思维的影响首先考虑的是MFH术后发生转移，未进一步从其他系统探讨疾病发生的可能，造成口腔病变的误诊。

实体瘤治疗后继发白血病也称为治疗相关性白血病(treatment-related leukemia，TRL)，从原发肿瘤到第2种肿瘤的发生有一个潜伏期。国内林武强等[7]及国外HARAGUCHI等[8]回顾性分析发现，原发肿瘤治疗后10～60个月发生TRL危险性大，以后逐渐降低，该患者在化疗后第12个月确诊为TRL,属于发病高危时期。继发恶性血液病机制尚未完全明确，发生原因可能为(1)化疗药物作用：烷化剂是公认的诱变剂，能使染色体畸变，产生异常的克隆，导致细胞增殖失控，分化受阻引起急性髓系白血病，除了烷化剂外，在用马利兰、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥等抗肿瘤药物治疗后也可引发白血病[9]。(2)免疫异常：当患有第1个恶性肿瘤以后，机体免疫监视功能异常，且原发肿瘤的治疗会引起免疫功能降低(如手术打击)。有报道称当人体发生第1种恶性肿瘤后免疫功能异常，发生第2种恶性肿瘤的概率比健康人要高4倍以上[10]。(3)宿主的易感性：肿瘤患者往往具有易感体质，对环境中的致癌因子较敏感，如致癌因素不排除，发生第2种肿瘤的概率会增加。(4)共同细胞来源：有人认为白血病与实体瘤存在共同的祖细胞来源。该患者原发肿瘤的治疗采用了手术治疗及烷化剂化疗(异环磷酰胺)，含有发生TRL的可能原因，该患者TRL的出现时间在其高发时间段内，但具体是什么原因目前还不能确定，但是可以肯定的是该患者理论上TRL的发生率高于普通患者。

由于继发性髓系白血病发病率低、疗效差，目前无统一治疗方案，治疗策略包括化疗、造血干细胞移植、免疫调节、对症支持等治疗方案。综合国内外及笔者的治疗经验[11]，AML患者体能状态评分为0～2分者，若为正常核型则采用原发AML的治疗方案；若为中高危核型且适合移植，则首选异基因造血干细胞移植，不适合移植则参加临床试验或尝试新药。该患者体能状态评分在2～3分之间波动，属于高危核型。治疗上选用DA化疗方案+对症支持治疗，临床结果显示患者的实际预后情况并不理想，那么该治疗方案是否合理有待进一步探索。

综上所述，疾病诊断时要充分考虑原发病与继发病的关联，也要考虑不同疾病基础引发的相关疾病的临床特点及确诊所需要的辅助检查。专科医生不仅要关注本科室相关疾病的症状和体征，还要考虑其他系统的基础疾病，故对于疾病的诊断需要临床医生全面收集患者病史，仔细分析患者的主诉、临床特征，避免误诊、漏诊。患者MFH术化疗后1年内继发AML主要因素可能是化疗药物异环磷酰胺(烷化剂)引起，次要因素是免疫异常及宿主易感性等原因。那么对于MFH术后是否选择化疗及化疗剂量、疗程有待进一步研究。针对此类患者所选用的治疗方案如何在不影响原发肿瘤治疗效果的同时预防、降低AML 的发生成为肿瘤学科一项新的课题。该患者治疗效果差病情迅速恶化有很多因素，主要可能是起病年龄较大，机体抵抗力低，免疫力差，存在预后差的染色体核型(AML基因表达谱及基因筛查结果显示WT1、FLT3、AF1q、FLT3高表达，属预后不良基因)，而且TRL本身预后效果就比原发AML差。相关文献报道TRL总体预后生存期为数月至1年，多不超过两年，与原发白血病相比，TRL的治疗缓解率很低，仅5%左右[8,12]。对于接受治疗有发生TRL危险的高危群体，在随访中要实施有效的筛查手段，注意恶性血液肿瘤或实体瘤的随访与监测，及时发现TRL并进行多学科协作及联合治疗，对提高患者生存率有重要意义[7,9]。