刘 嘉 综述，吴小松 审校

(重庆市急救医疗中心耳鼻咽喉科 400014)

恶性肿瘤是人们谈之色变的一种恶性疾病，每年因其死亡的人数也在逐渐增加，联合国癌症研究机构指出到2030年因癌症死亡的人数将达到1 300万左右[1]，肿瘤的发生发展是一个多因子参与，复杂的多步骤过程，受到多种因素影响，但其死亡的主要原因是恶性肿瘤的复发和转移造成临近器官组织和全身各系统的变化。因此，如果能够阻止肿瘤的复发和转移过程将会给全人类带来不可估量的价值，近些年的研究表明高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1 protein， HMGB1)参与了多种恶性肿瘤发生发展过程，本文就近些年国内外对于HMGB1与恶性肿瘤之前的研究进展作一综述。

1 HMGB1的结构

HMGB1于1973年首次在牛胸腺细胞中发现，因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)中迁移速度快而得名。高迁移率族(HMG)蛋白包括3个家族，HMGA、HMGB、HMGN[2-3]，而HMGB家族又包括HMGB1、HMGB2、HMGB3，HMGB1属于其中含量最丰富的一种蛋白，它由215个氨基酸构成，相对分子质量在30 000左右，此序列高度保守，定位于染色体13q12上，包含5个外显子和4个内含子。HMGB1由3个结构域组成(A-box、B-box、C端)，N端主要是赖氨酸残基，包含A-box和B-box，B-box与炎性反应有关，是导致炎性反应的主要结构域，而A-box能够竞争性的抑制B-box的作用[4]。C端主要含有谷氨酸和天冬氨酸，其作用在于调节HMGB1和DNA之间的结合。

2 HMGB1的功能特点及分泌形式

HMGB1分布广泛，在肝、心、脾、肺、肾及淋巴组织都有发现，除肝、脑组织主要存在于细胞外,在大多数组织HMGB1存在于细胞核内[5]。细胞核内的HMGB1主要功能是与DNA结合后，参与基因的重组、复制、转录调控等生命活动，并稳定核小体，所以有部分学者也把它叫做“DNA伴侣”。细胞外的HMGB1具有多种生物学效应，主要的作用是参与炎性反应。近年来的许多研究表明HMGB1还参与了如休克、创伤、免疫性疾病、恶性肿瘤等疾病的发病过程[6]。

细胞外的HMGB1主要由两种形式分泌产生，一种是主动分泌，一种是被动释放。主动分泌HMGB1的一些细胞包括单核细胞、巨噬细胞等在受到诸如内毒素、肿瘤坏死因子及应激反应等的一些刺激作用下分泌其到细胞外[7]，还有如树突状细胞、NK细胞也能主动分泌HMGB1。而HMGB1的被动释放主要是细胞死亡或者在受到损伤后，但是在凋亡细胞中却存在争议，早期的研究显示在凋亡过程中HMGB1不能被乙酰化，因此阻止了其释放到细胞外，然而也有研究表明在一些凋亡细胞中HMGB1也可以释放到细胞外[8]。

3 HMGB1的信号通路

HMGB1能够与许多细胞表面分子结合发挥其生物学效应。在与HMGB1结合的受体中最主要的两种是晚期糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycation end-products,RAGE)和Toll样受体(toll-like family of receptors，TLRs)。

RAGE是一种免疫球蛋白，是已经证明了的目前已知的HMGB1惟一高亲和力受体，存在于多种细胞组织中[9]。HMGB1和RAGE结合后主要是通过两条途径来完成其生物学效应，一条途径是通过激活细胞分裂周期蛋白42(cell division cycle protein 42，Cdc42)和家族鸟苷三磷酸酶(Rho family of small GTPases,Rho GTPases)进而调节细胞骨架重建、细胞迁移和神经轴突生长等[10]；另一条途径是通过激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)进而激活p38、p42、p44、C-Jun氨基末端激酶(JNK)及核因子κB(NF-κB)等，导致炎性反应[11-12]。

Toll样受体是一Ⅰ型跨膜蛋白，主要表达在免疫细胞，在一些上皮细胞和成纤维细胞也有表达。其中与HMGB1关系最为密切的是TLR2和TLR4，TLR2和TLR4可以与HMGB1结合后激活NF-κB进而引起炎性反应[13-14]。

4 HMGB1和肿瘤

肿瘤发生发展的分子过程至今仍未完全阐明，通过已有的研究显示，癌基因的激活和抑癌基因的失活、细胞外基质遭到破坏降解、肿瘤细胞浸润转移、新生血管形成等这些都和肿瘤发展的过程相关联。肿瘤的发生发展与HMGB1有着千丝万缕的联系。

在正常生命体中，细胞的个数是保持相对稳定的，有增殖的细胞，也存在着凋亡的细胞，而在肿瘤细胞中这样的平衡就会被打破。VOLP等[15]通过实验观察到HMGB1能够通过抑制凋亡蛋白C-IAP2的增加，从而抑制了半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspases)，而caspases又是促凋亡发生的酶类，因此导致的细胞的凋亡受抑制。

肿瘤细胞的生长复制过程中需要大量的营养，因此需要构建自己的血管系统，在此过程中多种细胞因子诱导新生血管形成，其中VEGF就是最为重要的一种，研究显示HMGB1能够使VEGF的表达上调，而且可以使得细胞产生更多的细胞因子诱导新生血管形成[16]。

在肿瘤的浸润转移中HMGB1也起着重要的作用。研究显示，HMGB1与RAGE结合后，激活MAPK等信号通路，从而激活金属蛋白酶类，导致细胞外基质的降解，因此可以促进肿瘤的浸润转移，如果阻断HMGB1与RAGE的相互结合就可以抑制这些信号通路的作用，从而抑制了肿瘤细胞的浸润和转移[16]。

目前的研究证明，在大多数肿瘤的临床研究中都发现了HMGB1存在着过度表达。肖建彪等[17]通过免疫组织化学染色检测了48例癌组织和48例癌旁组织，结果 HMGB1在恶性肿瘤组织中阳性率为89.6%、癌旁组织阳性率为77.1%、癌组织强阳性率为54.1%、癌旁组织强阳性率为6.5%,得出结论HMGB1在多种恶性肿瘤组织中呈强阳性表达,其可能是鉴别正常组织与癌组织潜在的生物学标志物。

4.1HMGB1和呼吸系统肿瘤 徐圣葆等[18]采用免疫组织化学染色检测了肺癌组织中HMGB1和血管内皮生长因子C(VEGF-C)的表达，结果发现，非小细胞肺癌组织HMGB1和VEGF-C阳性率明显高于癌旁组织，HMGB1在肺鳞癌组织中阳性表达率要明显低于腺癌组织，而其癌旁组织阳性表达率却高于肺腺癌癌旁组织，有淋巴结转移的非小细胞肺癌组织中HMGB1和VEGF-C阳性率明显高于无淋巴结转移的组织，且VEGF-C的表达和HMGB1表达呈现正相关，认为HMGB1和VEGF-C的表达与肺癌组织病理类型和淋巴转移相关，可作为肺癌转移、治疗和预后判断的指标。郝静静等[19]研究了65例肺癌组织及其癌旁组织中HMGB1和MMP-9的表达，结果显示二者在肺癌组织中的表达率要高于癌旁组织，但是与徐圣葆等研究中不同的是他们的研究显示HMGB1在肺鳞癌组织中的阳性表达率要高于腺癌组织，且其癌旁组织的阳性表达率也要高于肺腺癌的癌旁组织。以上研究表明HMGB1与肺癌密切相关，但是也存在争议，其具体机制有待进一步考证。

4.2HMGB1与消化系统肿瘤 HMGB1在胃癌组织中的水平与巨噬细胞的浸润程度相关，能够调节肿瘤组织中的微环境[20]。宋舟等[21]研究结果显示HMGB1在大肠癌中呈强阳性，在癌旁组织中仅有微弱表达，正常大肠组织中无表达，HMGB1阳性率与癌分化程度无关，与肿瘤的大小、浸润、淋巴及血道转移呈正相关。HMGB1在肝癌组织中表达明显增高，与肿瘤大小、门静脉侵犯相关，肝癌组织中异常表达增高的HMGB1、VEGF与肝癌微血管生成过程相关，HMGB1可能成为阻断肝癌血管生成的有效靶点[22]。

4.3HMGB1与泌尿生殖系统 WANG等[23]通过免疫组织化学染色和PCR法对膀胱癌组织进行检测，发现HMGB1在膀胱癌组织过度表达，认为HMGB1是膀胱癌进展的关键因素之一，并可能作为潜在的诊断和治疗靶点。郑红芳等[24]采用免疫组织化学染色、PCR检测67例肾透明细胞癌患者癌组织、癌旁组织中HMGB1、基质金属蛋白酶(MMP9)的表达，结果肾癌组织中HMGB1、MMP9表达高于癌旁肾组织，肾癌肿瘤TNM分期、淋巴结转移度、肿瘤直径与HMGB1、MMP9表达相关,而不同性别、年龄间HMGB1、MMP9的表达差异无统计学意义，HMGB1、MMP9低表达肾癌患者的生存期要高于中、高表达患者,HMGB1、MMP9的表达水平与预后呈负相关，HMGB1、MMP9、肿瘤TNM分期、淋巴结转移度是影响肾癌患者预后的独立危险因素，得出结论HMGB1、MMP9可能在肾癌的浸润、转移机制中起着非常重要的作用,联合检测肾癌组织中HMGB1和MMP9的表达水平可能有助于评估肾癌的生物学特征和患者预后。

4.4HMGB1与乳腺癌 HMGB1在乳腺癌细胞中呈现高表达，其过度表达与肿瘤的分期和转移相关，HMGB1能够增加乳腺癌细胞对放射线的敏感性[25]。

4.5HMGB1与喉癌 在喉癌中有HMGB1过度表达的报道，LIU等[26]检测HMGB1、VEGF在喉鳞状细胞癌(LSCC)组织中的表达，发现LSCC组织中HMGB1与VEGF蛋白的表达与临床分期、淋巴结转移及预后密切相关，该两基因在LSCC组织中表达上调,提示该两基因可能在喉癌的发生发展中起重要作用。

5 展 望

目前HMGB1作为肿瘤相关因子在多种肿瘤细胞中被发现和证实，且和肿瘤的分期和转移相关，说明其参与了肿瘤的浸润和转移过程，试验表明如果阻止其表达能够达到抑制肿瘤细胞的生长和侵袭作用，HMGB1在肿瘤相关研究中正逐渐引起学者们的重视。但是对HMGB1的分子机制的研究尚处于初步阶段，某些环节还不是特别清楚，因此，还需要大量的动物模型和临床试验来进一步研究其具体机制。随着对HMGB1的不断认识和完善，相信其在抗肿瘤治疗中能够发挥重要的作用，为人类对肿瘤的诊断、治疗和预后带来新的福音。