新型组织多普勒评价左西孟旦对射血分数降低的急性心力衰竭患者的短期持续影响*

黄 奎，靳海斌，温小琴，任 宁，姜 华，卢雅萍，王旭开

(1.天津市胸科医院心内科/天津市心血管病研究所，天津 300051；2.天津市天津医院心内科，天津 300211；3.天津市胸科医院超声科，天津 300051；4.陆军特色医学中心心血管内科，重庆 400042)

心力衰竭(简称心衰)是各种心脏疾病的晚期阶段，死亡率和再住院率居高不下。我国35～74岁成人心衰患病率为0.9%。随着我国人口老龄化加剧，冠心病、高血压、糖尿病、肥胖等慢性病的发病呈上升趋势，同时医疗水平的提高使心脏疾病患者生存期延长，我国心衰患病率呈持续上升趋势[1]。急性心力衰竭(acute heart failure,AHF)尤其是射血分数降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)失代偿期伴有低心排出量或者组织器官低灌注时，可考虑静脉应用正性肌力药物增加心输出量，缓解组织低灌注，然而因正性肌力药物可能会增加患者死亡率[2]，其应用尚存在争议。

左西孟旦通过结合肌钙蛋白C使心肌细胞对钙的敏感性增强而发挥正性肌力作用，同时左西孟旦具有血管舒张作用，不影响心室舒张[3]，但对左室舒张功能是否有改善作用尚不明确。超声心动图是评估心脏结构和功能的首选方法，改良Simpson法测量的左室射血分数(LVEF)可较准确反映左心室收缩功能，但可能受前后负荷变化的影响。等容加速度(isovolumic acceleration,IVA)是一种用于评估心室收缩功能的新型组织多普勒成像(tissue Doppler imaging,TDI)参数[4-6]。IVA反映心肌在等容收缩期开始时的加速度，在生理情况下不受前后负荷变化的影响[4,7]，可以监测收缩功能的微小变化。同时TDI是目前临床上唯一可判断舒张功能不全的成像技术，主要的心脏舒张功能异常指标包括二尖瓣流速峰值(E)/二尖瓣环舒张早期运动速度(e′)≥13、e′<9 cm/s[8]。

HFrEF患者除了LVEF下降外，可能合并舒张功能不全。本研究应用TDI评价左西孟旦和多巴酚丁胺对射血分数降低的AHF患者左室收缩及舒张功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

连续入选2018年10月至2019年3月因AHF在天津市胸科医院住院治疗的74例HFrEF患者。患者出现失代偿和心衰恶化，均经急诊室处理，入院时为窦性心律、血流动力学稳定、LVEF≤35%、纽约心脏协会(NYHA)分级为Ⅲ或Ⅳ级、诊断标准及优化药物治疗遵循指南[1]。排除标准:(1)年龄<18岁或>80岁；(2)收缩压<90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)、心率每分钟超过135次，急性冠脉综合征、重症心肌炎、高血压危象；(3)血肌酐水平超过221 μmol/L；(4)限制性或肥厚型心肌病、除功能性二尖瓣返流之外的严重瓣膜病；(5)急、慢性感染性疾病或结缔组织病;(6)不能配合超声检查者。本研究经天津市胸科医院伦理委员会批准(KY20180327)，并获得患者书面知情同意。

1.2 方法

按住院期间接受左西孟旦或者多巴酚丁胺治疗分成两组，其中左西孟旦组50例，多巴酚丁胺组24例。左西孟旦静脉泵入24 h，其中30例收缩压大于100 mm Hg的患者给予12 mg·kg-1·min-1×10 min的负荷量，所有患者均以0.1 mg·kg-1·min-1速度连续泵入50 min，若能耐受则将滴定速度提升至0.2 mg·kg-1·min-1。多巴酚丁胺初始剂量为3 mg·kg-1·min-1，持续输注24 h，滴定剂量由临床医生决定。

用药前当天及用药结束后1周分别评估心功能NYHA分级、B型钠尿肽前体(NT-proBNP)等临床、实验室参数及超声心动图，所有患者均采用二维、M型、脉冲和彩色血流多普勒检查，至少测量5个心动周期。所有超声分析均由同一位经验丰富的超声医生完成，且操作者对两组患者保持双盲。根据欧洲超声心动指南[9]标准进行M型测量，胸骨旁长轴视图测量左房、左室收缩末期和舒张末期内径，LVEF由改良Simpson法测量，并测量二尖瓣流速峰值A、E及E/A比值。

1.3 组织多普勒成像

组织多普勒超声(EPIQ7C飞利浦，荷兰)使用3.5～4.0 MHz探头，脉冲多普勒滤波调节到15～20 cm/s及最佳的增益。记录5个心动周期，图像帧频不低于150 fps。记录心肌运动速度、扫描速度需要为50～100 mm/s。调节多普勒取样线，使取样线与目标心肌的运动角度接近0度，于呼气末，在心尖四腔切面记录室间隔及左室游离壁的脉冲多普勒数据，测得e′、等容心肌加速度(IVA)等参数。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 基线资料

对接受左西孟旦(n=50)或多巴酚丁胺(n=24)治疗的患者资料进行分析。两组患者在基线特征和基础药物治疗方面差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 两组治疗前后临床及实验室指标分析

左西孟旦组NT-proBNP水平显着降低[7 187(2 698,13 098)pg/mLvs.3 484(2 020,5 647)pg/mL，P<0.001]，心功能NYHA分级显着改善[(3.6±0.5)vs.(2.2±0.7)，P<0.001]；多巴酚丁胺组心功能分级也获得改善，但NT-proBNP下降不明显。两组收缩压、舒张压、心率、血肌酐及红细胞压积没有显着变化,见表2。

2.3 超声心动图检查

左西孟旦组左室收缩末期内径、舒张末期内径及左房直径明显缩小，LVEF明显改善[(24.8±5.4)vs.(30.2±4.5)%，P<0.001]，而多巴酚丁胺组上述指标未见明显变化。左西孟旦组舒张末期A升高，E、E/A比值下降，差异有统计学意义(均P<0.001)，见表3。组织多普勒成像显示两组患者基线E别为(20.6±9.3)、(20.8±7.0)cm/s，e′分别为(5.1±1.5)、(5.1±1.3)cm/s。左西孟旦组e′[(5.1±1.5)cm/svs. (6.0±1.8)cm/s]、收缩期峰值速度(Sa)[(4.0±0.9)cm/svs. (4.6±1.0)cm/s]、等容收缩心肌峰值速度(IVV)[(3.6±0.7)cm/svs. (4.2±0.8)cm/s]、等容心肌加速度(IVA)[(1.1±0.2)m/s2vs. (1.4±0.3)m/s2]均显着升高，差异有统计学意义(均P<0.001)，E/e′显着降低[(20.6±9.3)vs. (14.9±5.2)，P<0.001]。这些参数在多巴酚丁胺组中均未见显着变化，见表3。

表1两组患者入院基线资料比较

表2 两组治疗前后临床及实验室指标比较

表3 两组治疗前后超声心动图参数比较

3 讨 论

经新型组织多普勒评价射血分数降低的急性心衰患者，左西孟旦不仅能改善患者左室收缩功能，同时能改善舒张功能，且可能具有短期持续效应。既往超声心动图评价左西孟旦和多巴酚丁胺的研究通常在用药结束当天复查超声心动图[10-12]。本研究在用药前当天及用药后1周分别进行超声心动图测量，以探讨两种药物是否可以短期持续改善心衰患者的左心功能。

AHF占心衰患者总数的1%～10%，且随着患者数量的增加及生存期延长，该比率呈上升趋势[13]。慢性HFrEF患者出现失代偿和心衰恶化，症状和体征急性加重，部分患者伴有低心排或外周器官低灌注，伴或不伴有低血压，通常需立即进行医疗干预。急性心衰预后很差，住院病死率为3%，6个月再住院率约50%，5年病死率高达60%[13]。应用正性肌力药物可以短期改善患者的临床症状，但不能改善患者的远期预后，早期研究发现正性肌力药物甚至可能增加患者的短期死亡率[14]。这可能与部分正性肌力药物容易诱发心肌缺血、低血压及心律失常有关。指南[1]推荐正性肌力药物适用于伴低血压(收缩压小于90 mm Hg)和(或)组织器官低灌注的患者，本研究排除了低血压的患者，病程早期应用左西孟旦也获得了良好的临床效果。有学者建议应用正性肌力药物需选择合适的药物、适当的用药时机及持续时间、选择合适的患者人群[15]。

左西孟旦在不影响左室舒张功能的前提下发挥正性肌力作用，通过结合肌钙蛋白C使心肌细胞对钙的敏感性增强，不增加细胞内钙离子水平，避免心肌细胞的氧供需失衡。同时激活血管平滑肌细胞ATP敏感K+通道发挥血管舒张作用，高水平时具有类似磷酸二酯酶抑制剂的作用。另外，左西孟旦具有多效性，可降低缺血再灌注损伤，对心肌细胞、肝、肾及神经细胞均有保护作用，甚至发现其具有抗炎、抗氧化作用[15]。另外，相较于其他正性肌力药物，左西孟旦的另一特性是临床效应的持久性，其活性代谢产物OR-1896半衰期达80 h。一项Meta分析表明左西孟旦可降低心衰患者短期死亡率[16]。而多巴酚丁胺通过刺激肾上腺素受体来增加心肌环磷酸腺苷(cAMP)水平。cAMP水平升高导致细胞内钙离子增加，从而可能引起心肌细胞损伤及心室舒张功能障碍[17]。本研究发现左西孟旦甚至可以短期改善心衰患者的舒张功能。

TEMIZTURK 等[18]研究显示左西孟旦改善了左室舒张功能异常患者的超声心动图参数，本研究发现应用左西孟旦使A值显着增加，E/e′比值显着降低，而多巴酚丁胺对舒张功能参数无明显影响。一项比较左西孟旦和多巴酚丁胺对左房功能影响的研究发现，左西孟旦可改善舒张功能，降低E、E/A比值，显着提高了A值，但未行TDI检测[19]。DUMAN等[20]研究也发现左西孟旦可改善舒张功能，显着降低E/A和E/e′比值，增加A值、减速时间和等容松弛时间，未发现多巴酚丁胺可引起上述变化，但未能说明左西孟旦的短期持续效应。KALTSI 等[10]研究发现左西孟旦提升e′值，显着降低E/ e′比值，改善呼吸机依赖的心衰患者左室收缩及舒张功能，从而提高成功脱机比例。

本研究显示，左西孟旦组LVEF获得改善，多巴酚丁胺组未见LVEF提升，分析原因如下：(1)本研究中，多巴酚丁胺组部分患者接受β受体阻滞剂治疗，这可能会减弱多巴酚丁胺的作用；(2)本研究在用药结束后1周评估超声心动图，左西孟旦的作用达到顶峰，而多巴酚丁胺可能无持续作用。

LVEF是反映左室收缩功能的指标，但可能受容量状态的影响，AHF患者通常需接受利尿剂治疗，因而容量状态不稳定。IVA在生理范围内不受前后负荷变化的影响，在本研究中，左西孟旦组IVA改善显着，而多巴酚丁胺组IVA未见改善。另外，多巴酚丁胺也能改善心功能NYHA分级，但左西孟旦对心功能分级的改善更显着或许与其活性代谢产物的持续作用相关。

本研究样本量偏小、未随机化及均衡分组、评价时间点单一、纳入特定的慢性HFrEF出现失代偿和心衰恶化患者，未将心衰病程、急诊室治疗措施纳入考量，未分析心衰的基础病因，且没有采用有创血流动力学参数监测及心脏核磁等新方法来评估左室收缩及舒张功能，且没有进行更长时间的随访及统计患者的住院死亡率等。关于左西孟旦对射血分数降低的急性心衰患者左室收缩及舒张功能的持续作用及机制尚需进一步研究。