邓本敏，宋佶芳，杨 鸿，伍 青，施玉梅，王林娟，刘婷婷
(1.重庆大学附属肿瘤医院肿瘤转移与个体化诊治转化研究重庆市重点实验室 400030;2.陆军特色医学中心肿瘤科，重庆 400042；3.陆军军医大学第二附属医院肿瘤科，重庆 400037)
化疗是有效治疗肿瘤的重要手段，但化疗相关性恶心呕吐(CINV)是患者最为惧怕和不易耐受的常见不良反应，受患者年龄、性别、情绪及化疗方案等个体风险因素影响，预防和处理不当将影响患者身心健康和治疗效果[1-2]。如何早期预测、快速识别CINV风险，有效控制CINV极为关键，目前加拿大、英国学者已将个人风险因素纳入CINV风险预测模型，并以风险模型引导临床医师优化止吐方案，提高了患者CINV控制效果及生存质量[3-5]。焦虑情绪与 CINV 密切相关[6]，化疗前患者的焦虑是影响CINV发生的重要风险因素[1,7-9]，在CINV中起到关键作用[10]，但焦虑作为主观变量在临床实践中获取较为困难[11]，使用焦虑评估量表评估较为繁琐，故焦虑评估未纳入CINV风险预测模型。吴昊等[12]使用视觉模拟焦虑评分(VAS-A)评估患者术前焦虑程度，PEOPLES等[13]采用VAS-A评估化疗患者焦虑程度及其与CINV的相关性，使焦虑的评估更加简洁，但VAS-A需在打印的直线上划线标记，不够客观方便。目前色彩心理学的理论逐渐应用于医学评估与干预，如ANNAMARY等[14]发现在牙科就诊的小学生对颜色偏好与焦虑程度明显有关，故本研究基于色彩心理学改良VAS-A评估，设计彩色视觉模拟焦虑评估滑动尺(CVASS-A)，更加形象直观、方便快捷，能快速识别化疗患者焦虑情绪，可为焦虑评估纳入CINV风险预测模型提供依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2020年9-12月采用便利取样的方法，对重庆地区12所三级甲等医院肿瘤科住院化疗患者进行前瞻性调查分析。纳入标准：(1)患者系病理诊断确诊为恶性肿瘤，实施静脉化疗；(2)年龄大于或等于16岁；(3)能够正常交流；(4)接受本研究的说明后，本人书面同意参加研究的患者。排除标准：(1)患者交流沟通障碍；(2)经调查护理人员判断，因任何事由而无法自行记录视觉模拟评分(VAS)或不适合参加本调查的患者；(3)接受其他系统心理治疗或服用过精神类药物的患者。按照受试者工作特征(ROC)的样本量计算公式估算样本量，通过50例患者预实验得出CVASS-A预测CINV的ROC曲线下面积(AUC)为0.80，使用PASS 15软件计算，样本量为924例，失访率和抽样误差控制为5%～10%，最后样本量扩展到1 000例。本研究通过医学伦理委员会审查批准，患者签署知情同意书，共发放问卷1 000份，回收有效问卷934份，有效率93.40%。
1.2 方法
1.2.1研究工具
1.2.1.1一般资料问卷
自行设计，包含患者性别、年龄、文化程度、诊断、化疗方案等。
1.2.1.2广泛性焦虑量表(GAD-7)
采用GAD-7评估测试者过去两周内的情绪困扰情况，GAD-7常用于临床筛查广泛性焦虑患者及评估其严重程度，共7个条目，每个条目按程度由轻到重分别赋分 0～3 分。总分为各条目得分之和，为 0～21 分，得分越高，说明焦虑程度越重。焦虑程度划分：0～<5分为无临床意义的焦虑、5～<10分为轻度焦虑、10～<15分为中度焦虑、≥15分为重度焦虑。该量表的信效度均较好，其中 Cronbach′s α系数为 0.907，重测信度系数为0.413[14-15]。
1.2.1.3VAS-A
VAS-A作为状态焦虑自评量表，具有简单快捷限制少的特点，在长10 cm的水平标尺上标记自觉焦虑程度，测量0到标记的长度成为焦虑分值，最左边标注为“镇定”，最右边标注为“非常焦虑”。评分为0～100分，评分越高焦虑程度越高[12,16-17]。
1.2.1.4CVASS-A
借鉴VAS-A评估工具，将其用笔画的标记设计为可滑动的卡扣，更加方便快捷，基于色彩心理学的理论，设计CVASS-A的渐变色彩，最左边蓝色端“0”代表心情平静，没有焦虑；随着颜色加深表示焦虑越重，最右边橙红色端“10”代表极度焦虑(图1)，已获批国家实用新型专利(专利号：202022164498.9)。指导语：请问近2周您有焦虑情绪吗？请将蓝色菱形条滑动到最符合您目前内心焦虑真实体验的数字刻度，该数字为患者焦虑程度。
图1 CVASS-A(长度10 cm)
1.2.1.5癌症支持治疗多国协作组(MASCC) 止吐评价工具(MAT)
MAT 是由MASCC研制推出的 CINV 自评量表。该表包括2 个子量表共8个条目，条目第1～4条用于化疗后第 1 天评估急性CINV，第5～8条用于化疗结束后第4天评估延迟性CINV。其中，条目 1、3、5、7 评估是否发生恶心或呕吐？条目2、6记录呕吐发生频率；条目4、8评估恶心症状的严重程度。中文版 MAT量表的内容效度为1.00，内部一致性系数为0.71[18]。
1.2.2评价方法
化疗前1 d告知患者本研究的目的、方法及配合注意事项，签署知情同意书，发放化疗患者自我管理手册，手册涵盖患者一般资料、化疗宣教知识、20余项CINV高危风险因素、CVASS-A、VAS-A、GAD-7、MAT及化疗日记等内容。为避免CVASS-A、VAS-A与GAD-7 3种焦虑评估工具相互干扰，将其分散在一般资料、各项风险因素之中。化疗前1 d调查患者一般资料、CINV高危风险因素、CVASS-A、VAS-A和GAD-7等，化疗后第1天评估过去24 h内患者发生急性恶心及呕吐情况，化疗结束后第4天评估患者化疗后24 h至化疗结束第4天之间发生延迟性恶心及呕吐情况。
1.2.3观察指标
MAT评估量表中恶心指一种想要呕吐的感觉，严重程度评分为0～10分，0分没有恶心，10分极度恶心；呕吐指胃内容物反流经口吐出，记录是否有呕吐及呕吐的频次，两次呕吐记录需间隔5 min。急性CINV,指化疗第1天即24 h内患者发生恶心或呕吐情况；延迟性CINV，指化疗24 h后至化疗结束第4天患者发生恶心或呕吐情况。凡发生急性或延迟性恶心或呕吐均视为发生CINV，在本研究中将其分为非CINV组与CINV组。使用CVAS-A与VAS-A、GAD-7在化疗前1 d评估患者焦虑评分。
1.3 统计学处理
采用SPSS22.0软件进行统计学分析，非正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)[M(P25,P75)]表示，采用非参数检验，其中两独立样本比较采用Mann-WhitneyU检验,多个独立样本比较采用Kruskal Wallis 检验，计数资料以率表示，采用χ2检验。采用 Cronbach′s α系数、Guttman分半信度对GAD-7在化疗患者中进行信度分析，再将CVASS-A与VAS-A、GAD-7焦虑评估工具进行 Spearman 相关分析，评价CVASS-A校标效度。采用ROC曲线分析比较CVASS-A与VAS-A、GAD-7 3种焦虑评估工具对CINV的预测效能、灵敏度及特异度。以P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 患者一般资料
共调查有效病例934例，其中男568例，女366例，年龄16～88岁，中位年龄57岁；肺癌338例，结直肠癌118例，恶性淋巴瘤88例，妇科恶性肿瘤70例，鼻咽癌55例，乳腺癌46例，胃癌21例，其他肿瘤198例；文化程度为小学及以下351例，初中348例，高中/中专204例，大学及以上31例。患者发生CINV情况见表1。
2.2 CVASS-A与VAS-A、GDA-7评分情况
CVASS-A、VAS-A、GDA-7评分分别为 0(0,2.00)，0(0,20.00)，0(0,3.00)，以GDA-7的焦虑评分严重程度将患者分4组，GDA-7评分为0～<5分788例(84.37%，无焦虑组)，5～<10分135例(14.45%，轻度焦虑组)，10～<15分10例(1.07%，中度焦虑组)，≥15分1例(0.11%，重度焦虑组)，4组患者的CVASS-A、VAS-A评分经非参数检验，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表2。
2.3 CVASS-A区分效度
934例患者中433例患者发生了CINV，501例未发生CINV，CVASS-A与VAS-A、GDA-7评分对CINV发生预测情况比较，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表3。
2.4 CVASS-A校标效度
对GDA-7的7个条目进行可靠性分析，Cronbach′s α系数为0.905；Guttman分半信度为0.848。再将CVASS-A与VAS-A、GDA-7使用Pearman 相关系数进行分析，相关系数r分别为0.509、0.774，P<0.01。而CVASS-A、VAS-A、GDA-7对CINV进行Pearman相关性分析显示，相关系数r分别为0.582、0.518、0.328，见表4。
2.5 CVASS-A的预测效能
以患者实际化疗期间发生CINV为状态变量，CVASS-A与VAS-A、GDA-7的焦虑评分为检验变量，CVASS-A与VAS-A、GDA-7对总CINV进行预测，预测效能见表5，ROC曲线见图2。CVASS-A的AUC为0.809、灵敏度为0.744、特异度为0.794，VAS-A的AUC为0.779、灵敏度为0.760、特异度为0.760，GAD-7的AUC为0.676、灵敏度为0.654、特异度为0.665，CVASS-A的以上指标均优于VAS-A、GDA-7，显示CVASS-A有较好的预测效能。
表1 患者发生CINV情况[n(%),n=934]
表2 CVASS-A、VAS-A与GDA-7焦虑程度评分比较[M(P25,P75),分]
表3 CVASS-A、VAS-A、GDA-7评分与总CINV发生情况[M(P25,P75),分]
表4 CVASS-A与VAS-A、GDA-7相关性
表5 CVASS-A与VAS-A、GDA-7对总CINV的预测效能(n=433)
图2 三者预测总CINV的ROC曲线
3 讨 论
据报道大约35%和 60%的肿瘤化疗患者经历了急性和延迟性CINV[19]，严重影响患者的生活质量和化疗依从性。本研究中急性和延迟性CINV发生率分别为41.33%、39.94%，延迟性CINV发生率下降，与近年来神经激肽 1受体拮抗剂类止吐药物的使用有关[20]，CINV的发生不仅与抗肿瘤药物致吐性有关，还与患者年龄、睡眠、焦虑等因素有关，但焦虑为预测CINV风险的主观指标，焦虑量表评估较为繁琐，本研究设计的CVASS-A对焦虑快速识别和量化评估具有重要意义。
3.1 焦虑纳入CINV的重要预测风险因素筛查评估
PEOPLES等[13]报道，化疗前高焦虑组发生化疗相关性恶心高于低焦虑组。DI MATTEI 等[21]报道妇科癌症患者化疗前焦虑为急性恶心的重要风险因素，化疗前焦虑水平越高，化疗后发生急性恶心的风险越大。意大利多中心研究对188例晚期肺癌连续调查4个化疗周期，认为焦虑增加了急性和延迟性CINV风险，在预期CINV中起到关键作用，焦虑是CINV的重要预测指标[10]。有学者认为焦虑患者对负面刺激的记忆力更好，焦虑影响以前的经历，更容易发生化疗相关性恶心[21-22]。MOSA等[23]对49篇文献进行CINV危险因素系统评价，发现中度至高度焦虑是CINV的危险因素，为CINV 7个重要外在风险因素之一，建议化疗前进行评估干预，预防CINV的发生及其不良影响。本研究中焦虑组患者CINV发生率高于无焦虑组，建议将焦虑纳入CINV的重要风险预测因素，可在化疗前进行焦虑筛查和量化评估。
3.2 CVASS-A评估焦虑具有较好的校标效度和区分效度
GDA-7因只有7个条目，评估较为简捷，在《综合医院焦虑、抑郁与躯体化症状诊断治疗的专家共识》[24]中GDA-7被推荐用于焦虑快速筛查与评估。本研究中GDA-7评估化疗患者的Cronbach′s α系数为0.905、Guttman分半信度为0.848，具有良好的内部一致性；VAS-A具有形式简单、完成率高的特点，用于焦虑快速筛查具有较好的信效度，已在手术患者及化疗患者中使用[12-13]。对CVASS-A与GDA-7、VAS-A进行Pearman 相关系数分析，相关系数r分别为0.509、0.774，P<0.01，提示CVASS-A具有较好的校标效度；对不同焦虑严重程度的非参数独立样本检验，各组之间评分存在统计学差异(P<0.01)，提示CVASS-A具有较好的区分效度，故CVASS-A可作为化疗患者焦虑情绪快速筛查评估工具。
3.3 CVASS-A对CINV发生具有较好的预测效能
AUC可以评价工具的筛选效果，当AUC小于0.7时，表示识别准确度较低，0.7～0.9为中等，0.9 以上表示准确性较高[25]。CVASS-A对CINV患者进行ROC曲线分析，AUC为0.809、灵敏度0.774、特异度0.794，均优于VAS-A、GDA-7，提示CVASS-A筛查化疗患者的焦虑情绪，对CINV的发生具有较好的预测效能。CVASS-A在VAS-A的基础上，将VAS-A用笔画标记改良设计为可滑动的卡扣，更加方便快捷，并基于色彩心理学的理论，设计CVASS-A。心理学家认为色彩可传播情感、表达情感，通过视觉刺激人脑，引起人的思想、情绪、行为等一系列变化，色彩越淡人们感觉会越轻，反之则越重，色彩的明度直接影响人们对色彩轻重的感觉[26-27]。戴红[28]报道红色偏好能正性预测焦虑，可能在于红色能刺激神经系统使其兴奋，增加肾上腺素分泌和增强血液循环，使得焦虑加剧；红色属于暖色系，兴奋交感神经，而焦虑患者常伴有全身症状或多个系统自主神经功能失调症状，如出现心率增快，血压升高、呼吸困难等交感神经兴奋症状[24]。蓝色属于冷色系，兴奋副交感神经使心率减慢，血压降低，呼吸变慢，脑电波呈冷静和放松状态[29]；李臻[30]研究发现,焦虑与中学生对蓝色的偏好有明显的负相关；ANNAMARY等[14]发现，非焦虑组学生更喜欢蓝色，认为蓝色与平静和安全相关，橙色被认为具有压力和令人作呕的味道。故本研究选择色光三原色即蓝色、黄色、红色为基础色，由代表放松、沉着、平静的蓝色(镇静色)冷色调开始计分，添加黄色渐变融合为嫩绿的中间色调，使其平和过渡到代表敏感不安的黄色，再逐步加重、加深红色色彩等，转变成黄、橙、橘红色的暖色调，有呼吸脉搏加快、血压升高等紧张兴奋和焦躁不安心理体验。色彩由浅及深、由轻及重、由明亮到暗淡，似有从放松、平静、紧张、担忧、焦躁不安到极度焦虑逐渐加重过程。CVASS-A对焦虑及其严重程度的色彩模拟使CVASS-A比VAS-A评估工具更加生动形象；尽管GDA-7评估较为简便，但每个个体对焦虑的主观感受存在差异，尤其是本研究中患者文化程度低，初中及以下学历占比较高，年龄偏大，对各条目的理解能力参差不齐，影响了评估的准确性，故CVASS-A对CINV的预测效能优于GDA-7、VAS-A，可能与CVASS-A评估更加方便快捷、生动形象有关，对焦虑的快速筛查识别和量化评估具有较好优势。
综上所述，CINV为化疗常见的不良反应，受多种因素的影响，国内外学者尝试构建CINV风险模型，以风险模型引导临床医师优化止吐方案，提高了患者CINV控制效果[3-5]，而焦虑虽为CINV的重要风险因素之一，但现有焦虑评估量表评估较为繁琐，尚未被国内外学者纳入CINV风险预测模型，MOSA等[23]建议将焦虑纳入CINV风险预测。本研究设计的CVASS-A使用方便、形象生动，具有较好的校标效度、区分效度，可快捷筛查焦虑患者及有效预测CINV的发生，为优化CINV风险预测模型提供了理论依据。因本研究样本多为中老年肿瘤患者，文化程度偏低，可能对研究结果存在一定的影响，今后将在其他人群进行信效度评价，纳入智慧护理信息化建设，通过手机或移动护理工作站快速筛查化疗患者的焦虑情绪，提高CINV的风险预测及控制效果。
