王莹莹，周 硕，袁亚杰，代俊利
(1.承德医学院，河北承德 067000；2.河北省承德市中心医院放化疗中心 067000)
静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)是肿瘤患者的常见并发症[1]，包括深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)。研究表明，肿瘤患者发生VTE的风险比非肿瘤患者高数倍，其发生率为4%～20%，是导致肿瘤患者死亡的原因之一[2-3]。尸检发现约50%的肿瘤患者死于VTE[4]。除了肿瘤本身，手术、放化疗、抗血管生成等抗肿瘤治疗均可增加VTE的发生风险[5]。肿瘤患者发生VTE，不但会延长住院时间，增加经济负担，还严重影响其生活质量并增加死亡风险[6]。目前临床使用VTE风险评估量表作为血栓发生风险的一种量化监测手段，对评分高危的患者给予抗凝预防[7]。消化系统恶性肿瘤发病率处于较高水平[8]，然而至今针对消化系统恶性肿瘤患者的VTE风险评估量表相关研究甚少，临床中大多数消化系统恶性肿瘤患者未得到及时有效的评估和预防。本研究旨在通过病例对照研究，比较Caprini模型及Padua模型在消化系统恶性肿瘤患者VTE发生风险中的预测价值，探索VTE发生的高危因素，以期做到早期预防。
1 资料与方法
1.1 一般资料
采用回顾性病例对照研究，简单随机抽样法选择承德市中心医院2014年1月至2020年12月经组织病理学检查确诊为原发性消化系统恶性肿瘤(主要包括食管癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌等)的住院患者中同时经影像学检查确诊为VTE的166例患者为观察组，按照1∶1的比例随机选择同时期住院的非VTE的166例消化系统恶性肿瘤患者为对照组。排除标准：(1)浅静脉血栓患者；(2)既往患有血液相关性疾病或凝血功能严重障碍者；(3)临床资料不完整或不精确，无法评价者；(4)入院前或住院期间因合并其他疾病应用抗血小板或抗凝措施治疗者。
1.2 方法
1.2.1研究工具
(1)2005版Caprini模型是比较成熟的评估工具，目前在全球范围内普遍使用[9]。(2)Padua模型被美国胸科医师协会(ACCP)第9版指南推荐应用，经临床验证有很好的预估价值[10]。
1.2.2资料收集
应用医院电子病历系统，回顾性收集并记录两组患者的临床基本资料，包括：性别、年龄、吸烟史、体重指数(BMI)、肿瘤类型、分期、患者基础疾病史、相关血液学检查指标(血小板计数、D-二聚体)、手术、化疗、放疗、住院时间等。并应用Caprini和Padua两种模型对消化系统恶性肿瘤患者发生VTE的风险进行评分和比较。本研究经承德市中心医院伦理委员会审核通过，所有研究对象均知情同意。
1.3 统计学处理
2 结 果
2.1 两组患者临床基本资料比较
两组患者在年龄、BMI、性别构成、基础疾病史、血小板计数、放疗方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患者在住院时间、吸烟史、D-二聚体、肿瘤类型、分期、手术史、化疗史方面比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。
表1 两组患者临床基本资料比较(n=166)
2.2 两种模型AUC比较
Caprini模型AUC为0.756，Padua模型AUC为0.684，应用Med Calc软件对两种模型AUC进行比较，Caprini模型相较于Padua模型，AUC增加了0.072，差异有统计学意义(Z=2.194，P<0.05)。Caprini模型的最佳截断值为7.5分，Padua模型的最佳截断值为5.5分，在彼此对应的最佳截断值下，Caprini模型的灵敏度和特异度分别为66.9%、74.1%，Padua模型的灵敏度和特异度分别为53.6%、76.5%，见图1、表2。
表2 两种模型的灵敏度、特异度及AUC
图1 Caprini和Padua两种模型ROC曲线
2.3 两种模型对两组患者VTE发生风险评估结果的比较
分别应用Caprini和Padua模型对两组患者VTE发生风险进行评估，结果显示：观察组患者VTE风险评分均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。Caprini模型和Padua模型分别以7.5分、5.5分作为最佳截断值，分别将>7.5分和>5.5分的研究对象划分为VTE高风险患者，<7.5分和<5.5分的研究对象划分为VTE非高风险患者，结果显示：相对于Padua模型筛选出的观察组高风险患者89例(53.6%)，Caprini模型可以筛选出观察组高风险患者111例(66.9%)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。
表3 两种模型对两组患者VTE发生风险评估结果的比较(n=166)
2.4 两组患者Caprini模型中≥5分者进一步的分层与VTE发生风险的logistic回归分析
观察组与对照组患者中≥5分者所占比例均较高，分别为94.0%和76.5%。将两组患者Caprini模型中≥5分者进一步分层，应用logistic回归分析，以5～6分作为参考，结果发现，极高危组患者VTE的发生风险随着危险评分的升高而升高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。
表4 Caprini模型风险分层与消化系统肿瘤患者发生VTE风险的关系[n=166，n(%)]
2.5 Caprini模型中的危险因素分析
分析Caprini模型中的危险因素，结果显示，其中大手术(1个月内)、腹腔镜手术(>45 min)、患者需卧床大于72 h、下肢水肿、静脉曲张、严重的肺部疾病[含肺炎(1个月内)]、中心静脉置管7个危险因素与消化系统恶性肿瘤患者的VTE发生风险相关(P<0.05)；进一步行logistic回归分析，结果显示，腹腔镜手术(>45 min)、患者卧床需大于72 h、下肢水肿、静脉曲张、中心静脉置管5个危险因素是消化系统恶性肿瘤患者合并VTE的高危因素(P<0.05)，见表5、6。
表5 Caprini模型中危险因素的单因素分析[n=166,n(%)]
表6 Caprini模型中危险因素的logistic回归分析
3 讨 论
肿瘤患者是VTE的好发人群[11]，可能与肿瘤患者体质差、输液时间长、需卧床时间长、各种因治疗而机械性的置管、化疗药物对血管壁的损伤刺激及本身血液的高凝状态等因素有关[12]。由于VTE具有发病率、误诊率和漏诊率均高的特点[13]，不仅会增加肿瘤患者的住院时间和经济负担，而且严重影响其生活质量，因此应用血栓风险评估工具及早发现并采取相应的预防措施尤为重要。
本研究通过比较两组患者的基本资料发现，吸烟和化疗与消化系统恶性肿瘤患者发生VTE有关(P<0.05)，其原因可能为烟中有多种对人体有害的物质，其中最主要的是尼古丁，尼古丁和化疗药物均能够在不同程度上损伤血管内膜，导致血栓形成。D-二聚体是交联纤维蛋白降解的产物，为体内高凝状态及纤溶亢进的分子标志物之一，对VTE具有重要的诊断价值[14]。本研究提示，D-二聚体水平升高与消化系统恶性肿瘤患者发生VTE相关(P<0.05)，与HIRAIDE等[15]研究结果一致。据文献报道，手术是VTE形成的高危因素[16]。本研究也显示，观察组手术率明显高于对照组(P<0.05)，因此围手术期VTE的预防工作不容忽视。根据美国胸科医师协会公布的第10版《抗栓治疗及血栓预防指南》，对于肿瘤合并VTE的患者建议使用低分子肝素预防[17]。《NCCN癌症相关静脉血栓栓塞性疾病临床实践指南2021版》推荐，术后低风险出血患者应于术后12～24 h开始预防性使用普通肝素/低分子肝素，高风险或很高风险出血患者应于术后24 h后开始预防性抗凝[18]。
本研究中观察组患者两种模型的危险评分均明显高于对照组(P<0.05)，说明两种模型均能有效评估消化系统恶性肿瘤患者发生VTE的风险。比较两个模型的AUC发现，Caprini模型的AUC明显大于Padua模型(0.756vs.0.684，P<0.05)，因此有理由相信Caprini模型的诊断价值优于Padua模型。此外，Padua模型仅以4分为界分为低危及高危，对VTE高危风险的患者缺少进一步细化分层，相较于Caprini模型，其不利于指导临床VTE的预防。本研究中Caprini模型和Padua模型的最佳截断值分别为7.5分和5.5分，在彼此最佳截断值下Caprini模型的灵敏度高于Padua模型，这与ZHOU等[19]研究结果一致。分析原因可能为：Caprini模型危险因素条目覆盖较多，具有个体化及可量化的VTE风险评估策略[20]；而Padua模型中条目较少，且其中的实验室检测项目如遗传性蛋白C缺陷症在我国人群中的发生率仅有0.29%[21]，因此不作为医院常规检测项目。以最佳截断值为界筛选高危患者，发现Caprini模型筛选出观察组高风险患者百分比高于Padua模型(66.9%vs.53.6%)，差异有统计学意义(P<0.05)，这与熊银环等[22]的研究结果相一致。
本研究将两组患者Caprini模型≥5分者进一步分层分析，结果显示：≥5分患者VTE的发生风险随着危险评分的升高而升高，证明了Caprini模型在消化系统恶性肿瘤患者合并VTE筛选中的预测价值，与国内外对该量表的相关研究结果均一致[23-24]。本研究对Caprini模型中的危险因素进行分析，将单因素分析中与消化系统恶性肿瘤患者VTE发生风险相关的7个危险因素纳入多因素logistic回归分析，结果发现：腹腔镜手术(>45 min)、患者卧床需大于72 h、下肢水肿、静脉曲张、中心静脉置管5个因素是消化系统恶性肿瘤患者合并VTE的高危因素。因此，临床工作中应尤其重视有上述高危因素的患者，这对临床医生防治消化系统恶性肿瘤合并VTE具有指导意义。
综上所述，Caprini和Padua两个模型均能有效评估消化系统恶性肿瘤患者发生VTE的风险，但Caprini模型对消化系统恶性肿瘤患者VTE的预测效能优于Padua模型，依据Caprini模型评分结果可早期识别中高危患者，做到早期预防。由于本研究为单中心回顾性病例对照研究，样本比较单一且样本量较小，可能存在一些偏倚和不足，希望将来有多中心、大样本量的研究，以便更精准地指导临床工作。
