李恩喜，达丽隽，祁雅丽，周 星，宋飞雪△
(1.兰州大学第二医院肿瘤内科 730030；2.甘肃省人民医院放射科，兰州 730000)
肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占85%[1]。根治性手术切除是最有效的治疗手段，但仅25%～30%有手术机会[2]。即使行根治性手术治疗，仍有30%～70%会复发，甚至远处转移[3]。基于2008年LACE meta分析[4]结果，含铂方案化疗成为Ⅱ～Ⅲ期NSCLC术后标准治疗方案，但5年绝对生存获益仅5.4%；且相当多患者并未获益，反而要承受不良反应。因此，迫切需要高效低毒的治疗方案，而针对不同特征人群分类治疗可能是有效措施。
表皮生长因子受体(EGFR)突变是NSCLC最常见基因突变，非亚洲人群突变率10%～15%，亚洲人群突变率30%～50%[5]。EGFR突变晚期NSCLC，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是首选治疗；在根治术后EGFR突变的NSCLC中，几项研究[2,6-12]显示，EGFR-TKI辅助治疗的生存获益不一致。在我国，奥希替尼、埃克替尼分别基于ADAURA研究[2]、EVIDENCE研究[12]获批NSCLC辅助治疗的适应证，但这2项研究的治疗策略不同。在ADAURA研究中TKI组为EGFR-TKI±化疗，对照组为安慰剂±化疗；EVIDENCE研究中TKI组为单纯EGFR-TKI治疗，对照组为单纯化疗。即使治疗策略相同，相同分期患者接受不同种类TKI获益也不一致，ADJUVANT研究[11]中N2(ⅢA期)患者辅助吉非替尼相比化疗总生存期(overall survival，OS)不获益，而EVAN研究[13]中ⅢA期患者辅助厄洛替尼相比化疗有OS获益。因此有必要进行meta分析探讨不同治疗策略和不同种类TKI在辅助治疗中的价值，本文采用Cochrane系统评价的方法，对EGFR-TKI辅助治疗EGFR突变的NSCLC的有效性和安全性进行分析，同时根据治疗策略和TKI种类进行亚组分析，为临床实践提供参考。
1 资料与方法
1.1 检索策略
以“lung cancer、lung neoplasms、EGFR-TKI、erlotinib、gefitinib、icotinib、afatinib、dacomitinib、osimertinib、adjuvant therapy OR randomized control trial OR randomized trial search filters”为检索词检索PubMed、Cochrane图书馆、Web of science、EMbase数据库，以“肺癌、EGFR-TKI、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、辅助靶向治疗”为检索词检索万方、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普(VIP)数据库；检索时间设置为建库至2021年1月。同时检索2020年ASCO、ESMO、WCLC会议摘要。
1.2 纳入及排除标准
纳入标准：(1)研究类型为国内外开展的EGFR-TKI对比化疗或安慰剂辅助治疗EGFR突变的NSCLC的随机对照试验(RCT)。(2)研究对象为肺癌根治术后分期为ⅠB～ⅢA期，EGFR突变阳性或存在EGFR突变阳性的亚组，文献中有报道无病生存期(disease-free survival,DFS)、OS数据或提供可计算出DFS、OS的数据。同一RCT的研究结果，纳入最新、数据最全的文献。(3)干预措施：TKI组任意1种EGFR-TKI联合或不联合化疗，对照组化疗(化疗方案、剂量不限)或安慰剂。(4)结局指标，有效性指标：DFS、OS；安全性指标：任何级别不良反应(AE)，3级及以上AE。排除标准：无结局指标数据公布或新辅助靶向治疗的临床研究。
1.3 资料提取
由2位研究者按预先制订的数据提取表独立提取并交叉核对,如遇分歧,则由第3名研究者进行决策。提取的内容包括临床研究的作者、发表时间、2组患者的一般特征、研究时间、干预措施、随访时间、结局指标。
1.4 质量评价
根据Cochrane Handbook5.1版的偏倚风险评价标准对纳入文献的随机方法、分配隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告结果和其他偏倚来源等进行评价。
1.5 统计学处理
本研究采用RevMan5.3软件进行meta分析。计数资料采用比值比(OR)作为效应分析统计量，计量资料采用风险比(HR)作为效应分析统计量。各效应量以95%CI表示。采用I2检验对各纳入研究结果进行异质性检验，当P>0.10且I2<50%时，提示各研究结果间不存在明显异质性，则采用固定效应模型进行分析；反之提示各研究结果间存在异质性，则采用随机效应模型进行分析，并对可能导致异质性的因素行亚组分析，必要时行敏感性分析，若异质性大可行描述性分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 文献检索结果
初检共检出1 594篇中英文文献和3篇会议摘要，经排除重复文献及阅读标题、摘要、全文同时结合纳入、排除标准最终纳入8项RCT(7篇文献，1篇会议摘要)，共1 605例患者，文献筛选流程见图1。
2.2 纳入研究的基本特征和质量评价
纳入研究的基本特征和质量评价分别见表1、图2。
表1 纳入研究基本特征
图1 文献筛选流程图
图2 纳入研究偏倚风险图
2.3 Meta分析结果
2.3.1DFS
纳入8项研究[2,6-12]，研究结果间异质性检验差异有统计学意义(P<0.001,I2=78%)，故采用随机效应模型进行meta分析。结果显示，TKI组的DFS明显长于对照组，且差异有统计学意义(HR=0.40,95%CI:0.26～0.60,P<0.001)。纳入的各个研究治疗策略不同，可以分为：靶向组vs.安慰剂组、靶向组vs.化疗组、靶向+化疗组vs.化疗组，根据不同治疗策略的亚组分析结果显示，靶向组与安慰剂组DFS差异无统计学意(HR=0.53,95%CI:0.21～1.38,P=0.190)，靶向组(HR=0.41,95%CI:0.27～0.61,P<0.001)和靶向+化疗组(HR=0.22,95%CI:0.12～0.38,P<0.001)的DFS均优于化疗组。纳入研究的TKI组中TKI种类不同，包括：埃克替尼、厄洛替尼、奥希替尼、吉非替尼，根据不同的TKI种类进行的亚组分析显示:埃克替尼(HR=0.35,95%CI:0.24～0.53,P<0.001)、厄洛替尼(HR=0.42,95%CI:0.19～0.94,P=0.03)、奥希替尼(HR=0.20,95%CI:0.15～0.27,P<0.001)的DFS均显着长于对照组，而吉非替尼相对于对照组无明显DFS获益(HR=0.58,95%CI:0.32～1.05,P=0.070)。见表2。
2.3.2OS
纳入6项研究[6-11]，研究结果间异质性检验差异有统计学意义(P=0.03,I2=59%)，故采用随机效应模型进行meta分析。结果显示，TKI组和对照组的OS差异无统计学意义(HR=0.77,95%CI:0.55～1.08,P=0.13)。根据不同治疗策略的亚组分析结果显示，靶向组与安慰剂组(HR=1.41,95%CI:0.58～3.48,P=0.45)、靶向组与化疗组(HR=0.57,95%CI:0.20～1.60,P=0.28)、靶向+化疗组(HR=0.73,95%CI:0.51～1.03,P=0.07)与化疗组的OS差异均无统计学意义。根据不同的TKI种类进行的亚组分析显示:埃克替尼(HR=0.86,95%CI:0.62～1.20,P=0.38)、吉非替尼(HR=0.84,95%CI:0.50～1.41,P=0.50)、厄洛替尼(HR=0.59,95%CI:0.18～1.99,P=0.40)与对照组的OS差异均无统计学意义。见表2。
2.3.3AE
2.3.3.1任何级别AE
纳入5项研究[2,9-12]，研究结果间异质性差异有统计学意义(P<0.001,I2=89%),故采用随机效应模型进行meta分析。结果显示，TKI组与对照组任何级别AE发生率差异无统计学意义(OR=0.85,95%CI：0.24～2.95,P=0.79)。见表2。
2.3.3.2≥3级AE
纳入5项研究[2,9-12]，研究结果间异质性差异有统计学意义(P<0.001,I2=95%),故采用随机效应模型进行meta 分析。结果显示，TKI组与对照组3级及以上AE发生率差异无统计学意义(OR=0.39,95%CI:0.09～1.62,P=0.19)。见表2。
2.3.3.3AE的亚组分析
6项研究[2,8-12]报道了腹泻，5项研究报道了皮疹[8-12]、厌食[2,8-9,11-12]，4项研究[8-9,11-12]报道了疲劳，根据异质性检验结果采用相应效应模型，合并结果显示，TKI组相较于对照组任何级别或3级及以上的腹泻、皮疹发生率显着升高；TKI组与对照组厌食、疲劳发生率则无明显差异。见表3。
2.3.4敏感性分析
对存在异质性的DFS和OS采用逐篇剔除法进行敏感性分析，发现DFS的异质性主要来自WU等[2]的研究,去除后结果稳定；OS的异质性主要来自YUE等[10]的研究，去除后结果稳定。
表2 EGFR-TKI辅助治疗EGFR突变的NSCLC的meta分析
表3 TKI组和对照组任何级别与3级及以上不良反应的meta分析
3 讨 论
EGFR-TKI在NSCLC辅助治疗的早期研究，均以失败告终。TKI疗效预测指标[13]明确后，在EGFR突变人群开展的研究[2,10-12]：TKI组DFS显着长于对照组；OS在多项研究中尚需进一步随访[2,12]，已有结果公布的ADJUVANT研究[11]及IMPACT研究[14]中TKI组与对照组OS的差异无统计学意义(P>0.05);EVAN研究[15]中TKI组OS显着长于对照组，成为首个辅助TKI有OS获益的研究。CHEN等[16]的1项meta分析显示：TKI辅助治疗可显着改善EGFR突变NSCLC根治术后的DFS，而OS无显着获益，与本文的结论一致。而本文纳入了更新的研究，且采用了各研究的最新数据，同时根据治疗策略及TKI种类进行了亚组分析。在安全性方面，2组间任何级别与3级及以上的AE差异无统计学意义，但腹泻、皮疹TKI组比对照组更高。
本文纳入的8项研究间异质性明显，可能与治疗策略、药物种类、用药时间等有关。在治疗策略的亚组分析，靶向组与安慰剂组的DFS差异无统计学意义(P>0.05)，可能与纳入的多为早期研究、人种、病例数少有关；靶向组和靶向联合化疗组的DFS均优于化疗组，且靶向联合化疗组比靶向组能更大程度降低疾病复发风险；在晚期NSCLC中，靶向联合化疗组优于靶向组[17]，因此，在可手术NSCLC中，辅助靶向是否需联合化疗仍需进一步研究。根据不同TKI种类的亚组分析中：吉非替尼组与对照组的DFS差异无统计学意义(P>0.05)，可能与用药时间短、病例数少有关；埃克替尼、厄洛替尼、奥希替尼组的DFS均优于对照组，且奥希替尼(80%)降低疾病复发的风险优于埃克替尼(65%)，埃克替尼(65%)降低疾病复发的风险优于厄洛替尼(58%)；1项真实世界研究[18]比较了一代TKI药物在EGFR突变的NSCLC根治术后辅助治疗中的有效性，结果显示吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼辅助治疗的疗效相当。在EGFR突变的晚期NSCLC一线治疗中，三代TKI药物奥希替尼的PFS、OS获益均优于一代TKI、二代TKI药物[19-20]；在辅助治疗中也显示出明显的DFS获益，因此有望成为辅助靶向中最具潜力的药物。OS在各个亚组中均未观察到获益，敏感性分析提示异质性来自EVAN研究[13]，去除后异质性下降，但两组的差异仍不明显。
在NSCLC根治术后，2008年LACE meta分析[4]中辅助化疗组较单纯手术组DFS和OS均显着获益，奠定了辅助化疗的历史地位。在靶向辅助治疗的研究中，多项研究的DFS显着获益，奥希替尼和埃克替尼更是基于DFS的数据获批辅助治疗适应证；而已有OS公布的研究，仅EVAN研究中OS显着获益。因此，DFS的优势能否转化成OS获益仍需进一步研究。OS作为评价抗肿瘤药疗效的金标准，随着新治疗手段的加入、治疗模式的优化，OS在短期内得到结果越来越困难。但是DFS作为术后辅助治疗中应用最广泛的替代终点，可能存在不足，如：临床实践中复发的诊断通常采用影像学而不是病理学，且复发与随访时间间隔有关等。
最后，本文存在一定的局限性：(1)纳入的部分研究质量不高、病例数少，可能对研究结果造成影响；(2)纳入研究的疾病分期、研究设计、试验药物、用药时间、统计学指标不完全一致；(3)随访时间限制，对总生存无法进行有效评价。因此，仍需要高质量、大样本量、同质性高的RCT进一步验证。
