贾昱娴，陈千英，谭爱花，刘 燕，覃芳卉，农 丽
(广西医科大学附属肿瘤医院乳腺及骨软组织肿瘤内科，南宁 530021)
软组织肉瘤(soft tissue sarcoma,STS)是来源于间叶组织的一组高度异质性恶性肿瘤，目前分为50多种亚型。我国STS的发病率为2.38/10万，约占成人恶性肿瘤的1%，儿童恶性肿瘤的15%[1]。STS 5年总生存率为60%～80%，但出现远处转移的Ⅳ期患者平均生存期仅12～18个月[2]。
对于远处转移或复发不可切除的晚期STS患者，治疗手段主要以全身治疗为主，辅以局部姑息手术、放疗等措施。非特殊类型STS的经典一线标准全身治疗方案为多柔比星单药或联合/续贯异环磷酰胺，但其治疗有效率有限，且不良反应较大，适合一般体力状况评分较好的患者。而一线治疗失败后，目前尚无标准的治疗方案。近年来快速发展的分子靶向治疗也在复发转移性STS的治疗中崭露头角，因其给药方式便捷，不良反应可耐受，且取得了一定的临床疗效，成为越来越多晚期STS患者的选择。甲磺酸阿帕替尼(以下简称阿帕替尼)是1种口服小分子血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)酪氨酸激酶抑制剂，其选择性作用于VEGFR-2酪氨酸激酶胞内ATP结合位点，阻断血管内皮生长因子(VEGF)-VEGFR下游信号传导，导致肿瘤血管生成受抑制而使肿瘤生长受控制。有研究显示，阿帕替尼在多种癌，包括晚期STS患者中有一定的疗效。因此，本研究回顾性分析阿帕替尼在复发转移性STS中的临床疗效及安全性，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析本院2015年5月至2019年12月收治的33例复发转移或局部晚期STS患者的临床资料。纳入标准：(1)经病理学确诊的复发转移或局部晚期不可切除的STS患者；(2)美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)体力状况评分小于或等于3分，预计生存时间大于或等于3个月；(3)连续服用阿帕替尼至少2个周期；(4)至少有1个可测量病灶，并进行过至少1次CT疗效评价。排除标准：(1)伴有多器官功能不全；(2)合并不可控制的高血压；(3)合并活动性出血；(4)临床资料不完整且无法随访者。纳入的33例晚期STS患者中，男19例(57.6%)，女14例(42.4%)，年龄15～77岁，中位年龄44.5岁。纳入的33例STS患者临床特征见表1。
表1 33例STS患者临床特征
1.2 方法
33例STS患者中23例为单药阿帕替尼治疗，10例为联合治疗(具体联合治疗方案见表1)。阿帕替尼使用方法如下：阿帕替尼片 500 mg,1次/天，28 d为1个给药周期。至少连用2个周期，发生完全缓解(complete response,CR)、部分缓解(partial response,PR)和病情稳定(stable disease,SD)的患者继续给药直至疾病进展(progressive disease,PD)。出现不可耐受不良反应或患者要求停药或PD的患者则终止给药。联合化疗患者在化疗4～6个周期病情稳定后，可停用化疗，继续口服阿帕替尼治疗，直至PD；联合放疗患者放疗结束后继续服用阿帕替尼治疗500 mg，1次/天，直至PD；联合免疫治疗者双药联合使用至出现不可耐受不良反应或患者要求停药或PD。出现不良反应的患者，对症处理后无好转者酌情减量使用。
1.3 有效性及安全性评价
分别通过比较服药前、服药每2周期后的CT和/或MR影像学资料，根据实体瘤反应性评价标准(RECIST version 1.1)评估疗效，记录达到CR、PR、SD及PD病例数及所占百分比，计算总缓解率(overall response rate，ORR)和疾病控制率(DCR)，并计算无疾病进展生存期(progression free survival，PFS)和总生存期(overall survival，OS)以评估阿帕替尼治疗有效性。通过记录患者不良反应获得其发生率、严重程度，从而分析阿帕替尼的安全性，并记录因不良反应停药或调整药物剂量的情况；其中不良反应严重程度根据美国国家癌症研究所(NCI) 4.0标准进行评价。
1.4 统计学处理
采用SPSS25.0软件进行数据分析。计数资料采用例数及百分率(%)进行描述。生存数据采用Kaplan-Meier曲线分析，并用Log-rank检验比较组间差异，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 有效性
本研究33例STS患者均得到随访，截至最后1次随访时间2019年12月23日。33例患者平均用药5.8个周期，平均阿帕替尼剂量强度466.2 mg/d。所有患者中，无CR病例，PR患者4例(12.12%)， SD患者22例(66.67%)，PD患者7例(21.21%)，ORR(CR+PR)为12.12%,DCR(CR+PR+SD)为78.79%。中位PFS为5.53个月，中位OS为8.58个月。PFS、OS生存曲线见图1、2。
2.2 PFS的单因素分析
分别对患者的性别、年龄、ECOG评分、病理类型、肿瘤转移、既往治疗(是否接受过手术、化疗、放疗、抗血管生成治疗)、阿帕替尼治疗线数、阿帕替尼是否为联合用药及是否出现不良反应等因素进行单因素分析，以查看其对PFS的影响，分析结果见表3。其中患者手术史及肿瘤转移2个因素与PFS相关，差异有统计学意义(P<0.05)，其PFS曲线分别见图3、4。
图1 PFS曲线
图2 OS曲线
图3 手术与疗效的关系
图4 转移与疗效的关系
2.3 安全性
本研究中出现的不良反应，按发生率高低依次为高血压、乏力、恶心、手足综合征、贫血、中性粒细胞减少、蛋白尿、便秘等。不良反应分级多为1、2级，对症治疗多可好转。经常规处理症状控制不佳者，需予适当减少阿帕替尼用量。本研究中有9例患者进行了减量处理，其中6例降至375 mg/d，3例降至250 mg/d,减量的原因包括高血压(4例)，乏力(2例)，贫血(1例)，中性粒细胞缺乏(1例)，蛋白尿(1例)。
表3 临床特征与预后因素的单因素分析
表4 不良反应发生率及分级[ n(%)]
3 讨 论
STS因其发病率低且病理类型多样、生物学行为各异，导致同类型病例难以收集，从而国内外都少有大规模临床研究报道，治疗研究进展相较于其他癌症要明显缓慢。传统内科治疗化疗药物总的疾病控制率仅30%～50%[3]，且不良反应大，患者耐受性差。有报道血管内皮抑制素联合化疗的疾病控制率提高，STS患者中位PFS延长，但OS并未得到改善[4]，且由于方案连续静脉使用时间较长，临床实际应用的便捷性及依从性不高。因此，无论是从增加治疗手段还是提高疗效上来说，都需要为晚期STS寻找新的治疗药物。
抗血管生成靶向药物研究在肿瘤领域日益深入，研究发现血管生成因子如VEGFs和VEGFRs的过度表达与STS患者的低存活率显着相关[5-7]。VEGF及其受体VEGFR，尤其是VEGFR-2所介导的信号级联通路是其中关键的调节途径，可以调控血管内皮细胞的增殖、迁移、生存及通透性的改变，在促进肿瘤血管生成中发挥重要作用[8]。帕唑帕尼作为VEGFR抑制剂及肿瘤细胞增殖相关受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂，于2012年4月被美国食品药品监督管理局和欧盟批准用于治疗成人晚期STS，是最早获批用于治疗晚期STS的广谱分子靶向药物。帕唑帕尼在亚洲人群晚期STS患者中的临床研究数据显示，mPFS为3.1个月，mOS为11个月[9]，在STS中的二线治疗中效果肯定，但由于药物可及性及国内获批适应证等关系，帕唑帕尼在STS的临床应用并不广泛。阿帕替尼上市以来被尝试应用在多个癌证的晚期治疗，均取得了一定疗效。考虑其与帕唑帕尼结构及作用机制的相似性，亦有学者将其应用于晚期STS的治疗。NCT03121846[10]是1项观察化疗失败的晚期STS患者应用阿帕替尼进行治疗的疗效和安全性的Ⅱ期临床研究，入组的42例受试者进行了不良反应评估，38例受试者进行了疗效评估。ORR和DCR分别为23.68%和57.89%，mPFS为7.87个月，mOS为17.55个月。LIAO等[11]报道64例晚期骨肉瘤与STS患者应用阿帕替尼治疗，59例患者进行了疗效评估。其mPFS时间为7.93个月，ORR和DCR分别为12.25%和57.63%。其他更多地为阿帕替尼治疗晚期STS的个案报道，病理类型包括滑膜肉瘤、子宫平滑肌肉瘤、腺泡状STS等，应用阿帕替尼(单药或联合)得到了7～36个月的PFS[12-14]。
为了解阿帕替尼在临床应用的实际情况，本研究统计分析了本院应用阿帕替尼治疗的33例复发转移或局部晚期STS患者，其中包括局部晚期不能手术至四线治疗的患者，旨在分析阿帕替尼真实世界的疗效及安全性。结果显示，33例患者的ORR及DCR分别为12.12%和78.78%，mPFS为5.53个月，mOS为8.58个月。ORR及DCR与现有报道的其他临床研究结果接近[10-11，15-16]，但mOS及mPFS略短。主要原因可能是，本研究为真实世界的回顾性分析研究，阿帕替尼并非标准治疗方案，临床上实际应用时多放在其他治疗之后，故本研究纳入人群包括三、四线治疗病例，其中不乏ECOG评分为2～3分的较晚期病例，因而所得到的结果较一/二线使用阿帕替尼的临床疗效略差。在对影响PFS的单因素分析中发现，手术史及肿瘤转移是影响PFS的因素。其原因也很好理解，在其他治疗手段有效率较低的情况下，手术仍然是STS唯一有可能获得根治的治疗手段，在STS治疗当中的地位不言而喻。本研究中，患者按是否转移分为2组，局部晚期未发生远处转移的患者相较于已出现远处转移的患者，体能状态及对药物的耐受性都相对较好，大多数患者能足量按时服药，这可能是局部晚期患者获得更长PFS的原因。从另一角度分析，阿帕替尼在本研究局部晚期病例的治疗中，多为一/二线方案，由此是否提示阿帕替尼更早线用药及其剂量是否对疗效上有影响，还需更多病例数的研究来证实。对于其他单因素分析，如性别、年龄、病理类型、肿瘤转移、既往治疗(是否接受过化疗、放疗、抗血管生成治疗)、阿帕替尼治疗线数、阿帕替尼是否为联合用药及是否出现不良反应，均未对阿帕替尼的疗效造成影响。
不良反应方面，发生率最高的是高血压及乏力，均达50%以上，其他不良反应包括恶心、手足综合征、贫血、中性粒细胞减少、蛋白尿、便秘等。不良反应多为1、2级，大多数患者经对症处理可控制，经常规对症处理症状控制不佳者，经酌情减量使用阿帕替尼后多能耐受。本研究记录的不良反应如中性粒细胞减少、便秘等在其他阿帕替尼临床研究中发生率较低或不良反应分级较低，而本研究发生率及严重程度较高的原因考虑为：联合化疗导致化疗相关不良反应增加、严重程度升高所致。
本研究回顾性分析了33例临床实际应用阿帕替尼治疗复发转移或局部晚期STS的疗效及安全性，提示阿帕替尼对复发转移或局部晚期STS有一定疗效，不良反应可控。下一步可考虑设计前瞻性临床研究进一步探索阿帕替尼对晚期STS的疗效及安全性。另外，研究再次证实了手术对于STS治疗的重要性，以及制订方案时关注患者体能状态的重要性，对于ECOG评分较高的患者，可能难以从抗肿瘤治疗中获益。由于研究中联合治疗并未带来PFS延长，且联合化疗者往往不良反应较重，甚至导致了药物的减量，是否由此导致了联合治疗疗效得不到提高尚未可知，但提醒临床医生选择阿帕替尼联合化疗方案时需谨慎。
