卜玉洁，刘 伟
(兰州大学第二医院神经内科，兰州 730030)
胶质瘤起源于神经胶质细胞，是最常见的脑和脊髓原发性肿瘤[1]。脑胶质瘤治疗以手术切除为主，结合放射治疗(简称放疗)、化学治疗(简称化疗)等综合治疗。碳离子射线属于高线性能量传递射线，具有Bragg峰型的剂量分布，具有相对生物学效应值(RBE)高、氧增比低、诱导复杂DNA损伤及杀伤效应不受细胞周期影响等生物学特点[2-3]，其在肿瘤放疗方面，不仅能增加有效性，还能提高安全性。随着以碳离子放疗为代表的重离子放疗技术的出现及发展，脑胶质瘤的放疗进入了一个新阶段。本研究采用meta分析方法评价碳离子在治疗胶质瘤时的总生存(OS)率、无进展生存(PFS)率及安全性，旨在为临床应用提供参考。
1 资料与方法
1.1 文献纳入与排除标准
纳入标准：(1)研究类型为非随机对照研究；(2)原始数据提供暴露例数/总例数；(3)语言限定为中、英文。排除标准：(1)重复发表；(2)无全文、信息不全或无法进行数据提取的研究；(3)暴露的定义与多数文献的差异较大；(4)动物实验；(5)综述、评论、系统评价。
1.2 文献检索
计算机检索Pubmed，Embase，Cochrane Library、中国知网、万方、维普、CBM等数据库。检索时限为建库至2021年10月。中文检索词主要包括:“重离子”“12C6+”“碳离子”“胶质瘤”等，英文检索词如下：“Carbon Ion”“Carbon-Ion”“12C6+”“C12”“gliomas”。
1.3 文献筛选与资料提取
文献检索、筛选及信息提取均由两名研究者独立完成，出现疑问或意见不一致时，讨论后决定或咨询第三者意见。资料提取内容包括：作者、年份、研究类型、样本量、性别、年龄、世界卫生组织(WHO)分级及预后指标，包括6、12、24个月的OS率，以及6、12、24个月的PFS率等。
1.4 方法学质量评价
由两名研究者独立进行文献质量评价，采用非随机对照试验方法学评价指标(MINORS)进行评价。意见不一致时通过讨论或咨询第三者决定。该meta分析依据系统评价和Meta分析优先报告条目(PRISMA)的相关内容执行。
1.5 统计学处理
采用STATA 15.1对数据进行分析。采用效应量(ES)和95%置信区间(95%CI)评估二分类数据汇总结果。采用I2评价异质性，若异质性检验的P≥0.1，I2≤50%，提示研究间具有同质性，采用固定效应模型进行合并分析；若P<0.1，I2>50%，提示研究间具有异质性，使用敏感性分析或亚组分析寻找异质性来源；若异质性仍较大则使用随机效应模型或放弃结果合并，采用描述性分析。采用漏斗图及Egger’s偏倚检验分析各指标的发表偏倚。
2 结 果
2.1 文献检索结果
通过检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方、维普和CBM数据库，共获得571篇文章。排除重复的文献后，剩下319篇文章。进一步浏览文章摘要，获得201篇文章。通过阅读全文获得6篇可用于meta分析的文章，见图1。
图1 文献检索流程图
2.2 纳入文献基本信息及文献质量评价
2.2.1基本信息
本次研究纳入6篇文献，包含258例患者。患者分别来自中国、日本和德国。患者的WHO分级包含WHO Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级，主要为Ⅲ、Ⅳ级。见表1。
表1 各纳入研究的基本情况
2.2.2文献质量评价
本研究的文献质量评价结果，见表2。6篇文献的MINORS评分为14～16分，为中等质量。
表2 被纳入研究的质量评价
2.3 meta分析结果
2.3.1有效性
3篇文献[5-6，9]报道了碳离子治疗胶质瘤的6个月OS率。见表3。由于不存在显着异质性(I2=20.07%，P=0.29)，研究采用固定效应模型合并ES。结果显示,碳离子治疗胶质瘤的6个月OS率为66%(ES=0.66,95%CI=0.56～0.76)。
4篇文献[4,6-7，9]报道了碳离子治疗胶质瘤的12个月OS率。由于存在显着异质性(I2=92.13%，P<0.01)，研究采用随机效应模型合并ES。结果显示，碳离子治疗胶质瘤的12个月OS率为61%(ES=0.61，95%CI=0.32～0.86)。
2篇文献[4,6]报道了碳离子治疗胶质瘤的24个月OS率。结果显示，碳离子治疗胶质瘤的24个月OS率为27%(ES=0.27，95%CI=0.17～0.39)。
3篇文献[5-6，8]报道了碳离子治疗胶质瘤的6个月PFS率。见表3。由于存在显着异质性(I2=92.37%，P<0.01)，研究采用随机效应模型合并ES。结果显示，碳离子治疗胶质瘤的6个月PFS率为67%(ES=0.67，95%CI=0.28～0.96)。
3篇文献[6-8]报道了碳离子治疗胶质瘤的12个月PFS率。见表3。由于存在显着异质性(I2=87.83%，P<0.01)，研究采用随机效应模型合并ES。结果显示，碳离子治疗胶质瘤的12个月PFS率为59%(ES=0.59，95%CI=0.33～0.82)。
2篇文献[7-8]报道了碳离子治疗胶质瘤的24个月PFS率。结果显示，碳离子治疗胶质瘤的24个月PFS率为54%(ES=0.54，95%CI=0.44～0.64)。
2.3.2安全性
3篇文献[6-7，9]报告了碳离子治疗胶质瘤的不良反应发生率。见表3。由于存在显着异质性(I2=90.53%，P<0.01)，研究采用随机效应模型合并ES。结果显示，碳离子治疗胶质瘤的不良反应发生率为32%(ES=0.32，95%CI=0.08～0.61)。
表3 碳离子治疗胶质瘤的meta分析结果
2.4 敏感性分析
通过将每个纳入的文献逐一消除，并对其余文献进行汇总分析来开展敏感性分析，以评估单个纳入文献是否对整个meta分析的结果产生过大影响。结果显示，没有文献对本次meta分析的结果产生过大影响，表明本次meta分析的结果稳定可靠。
2.5 发表偏倚
本次研究绘制的漏斗图，见图2。漏斗图基本对称，且根据漏斗图开展的Egger’s检验，表明本研究的结果不存在明显的发表偏倚(P=0.488)。
图2 用于评估发表偏倚的漏斗图
3 讨 论
随着放射生物学的深入研究，放疗特别是新型放疗技术已成为胶质瘤重要的辅助治疗手段，其被证明能显着改善局部控制和延长生存时间[10-12]。碳离子放疗因其独特的物理和生物特性，对恶性胶质瘤的治疗作用在基础[13-14]和临床研究[15-16]中均已得到证实。
有研究回顾性分析了单独使用光子放疗、替莫唑胺联合放疗及碳离子放疗治疗高级别胶质瘤的疗效[4]，该研究结果表明，在传统光子放疗基础上加用碳离子放疗，高级别胶质瘤的OS时间得到提高[4]。日本的一项Ⅰ/Ⅱ期试验[15]评估了碳离子放疗在高级别胶质瘤中的临床作用。研究表明，多形性胶质母细胞瘤的中位OS时间为17个月，间变性星形细胞瘤的中位OS时间为35个月，在高级别神经胶质瘤的治疗中使用碳离子放疗，可提高OS和PFS时间[4]。RIEKEN等[5]使用质子和碳离子放疗技术治疗原发性脑肿瘤，结果显示，所有患者耐受良好，治疗毒性为中度，提示碳离子治疗胶质瘤及脑膜瘤未见严重的急性中毒反应，且联合化疗后，耐受性亦良好，没有增加治疗毒性，具有较高的安全性。
进展性胶质瘤的再次照射是研究热点[17]。目前研究表明，碳离子再次照射可能有助于进一步优化对复发胶质瘤的管理[18-19]。FABIAN等[6]研究了碳离子放疗复发性脑胶质瘤的毒性、局部控制和OS时间，结果显示，与光子放疗比较，碳离子放疗可能在清除肿瘤细胞方面更有效，同时不良反应更少，无5级、4级不良事件发生，治疗耐受性良好，因此该研究认为碳离子再照射治疗复发性脑胶质瘤是安全可行的方法。研究发现，单纯增加放疗剂量并不能改善局部复发问题，但使用较高RBE的放疗可能会推迟复发时间[5]。上海市质子重离子中心一项50例高级别胶质瘤患者的前瞻性研究[7]表明，仅接受光子放疗患者和接受光子放疗联合碳离子放疗患者之间的OS或PFS时间没有明显差异，且未观察到急性或后期放疗诱导、>3级的毒性反应。化疗对胶质瘤的控制和OS时间的改善有限[20-21]。KONG等[7]的研究表明，即使在高剂量区域，高剂量粒子放疗也不太可能完全防止复发。然而，准确识别亚临床疾病的病灶，具有较高的肿瘤负荷和更高、更有效的生物剂量照射可能延迟复发。一项关于78例复发性多形性胶质母细胞瘤患者的回顾性研究显示，碳离子再照射可改善患者的OS时间，且未发生5级急性毒性反应，这与碳离子的特殊的生物物理特性有关[9]。
本研究对6项碳离子治疗胶质瘤的研究进行了meta分析，根据分析结果，碳离子治疗可以提高胶质瘤患者的OS及PFS率，且不良反应发生率较低。受限于碳离子设备的稀缺，本研究中某些亚组分析纳入病例少，存在一定的选择偏倚，并且大多数研究为非随机对照研究，需要进一步的随机对照试验为临床提供证据。
