董家琪，张 林，邓明明

(西南医科大学附属医院消化内科，四川泸州 646000)

抗磷脂综合征合并嗜血细胞综合征误诊1例分析

董家琪，张 林，邓明明△

(西南医科大学附属医院消化内科，四川泸州 646000)

嗜血细胞综合征(HPS)是一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病[1]。HPS主要分为两型，原发性HPS为常染色体隐性遗传病，而继发性HPS则主要与感染、肿瘤、免疫介导性疾病等因素相关[2]。抗磷脂综合征(APS)合并HPS，又称巨噬细胞活化综合征(MAS),属于继发性HPS，在临床上十分罕见，早期极易被误诊。作者报道本院收治的1例被长期误诊的APS合并HPS患者，并将其误诊原因作一分析。

1 临床资料

患者，女，28岁，因“反复右侧中上腹部隐痛不适4+年”于2010年9月收入本院消化内科。4+年前患者无明显诱因出现右侧中上腹部隐痛，伴持续发热，最高可达39.2 ℃，院外正电子发射断层显像/X线计算机体层成像(PET/CT)示肝脾肿大，肝内散在大小不等结节，显像剂结节样浓聚，最大放射性浓聚(SUVmax)约4.2，于当地医院诊断为“肝癌？”。入院时查体，体温37.8 ℃，肝区轻度叩击痛，余无特殊异常。实验室检查示白细胞计数(WBC)8.94×109/L，血红蛋白(Hb)92 g/L，血小板(PLT)55×109/L，凝血酶原时间(PT)14.9 s，凝血酶原活动度(PTA)56.1%，活化部分凝血活酶时间(APTT)81.6 s，纤维蛋白原(FIB) 1.4 g/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT) 87.3 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST) 57.3 U/L，清蛋白(ALB)20 g/L，铁蛋白(SF)750 ng/mL，甲胎蛋白(AFP)、乙肝抗体定量检测及丙肝抗体均阴性。鉴于患者病情复杂，建议患者行骨髓穿刺检查。骨穿示三系增生，以红系比例异常增加为主；可见吞噬型组织细胞，其细胞质内可见含铁血黄素颗粒及捕获的晚幼红细胞，偶见PLT、成熟红细胞、中幼红细胞。综合患者年龄，无阳性家族史，且基因检测(如穿孔素基因)未见明显异常，故诊断为继发性HPS。遂转入血液内科，予以丙种球蛋白联合地塞米松、保肝等治疗后症状缓解出院。

出院后患者口服波尼松30 mg，每天2次，并逐渐减量，3个月后停药。停药后患者仍反复感觉右中下腹部隐痛不适，行胃镜、小肠镜及结肠镜均未见异常。2012年3月患者双上肢及双下肢皮肤开始出现溃疡，反复于皮肤科门诊就诊，予以外敷药物治疗后症状无明显缓解。2014年9月患者至本院血液内科复查，骨髓活检示网织纤维染色(-)，铁染色(+)。免疫组化染色示CD34、CD117阳性指数分部为2%、3%，CD235a部分细胞阳性，CD235a阳性率高于髓过氧化物酶(MPO)，CD68小部分细胞阳性，CD61巨核细胞阳性，CD20、CD138少量细胞阳性，散在分布，EB病毒阴性，骨髓中可见核碎片，并见组织细胞吞噬现象。查血Hb 89 g/L，PLT 47×109/L，红细胞沉降率(ESR)61 mm/h，APTT 124.6 s，FIB 1.4 g/L，铁蛋白710 mg/mL。考虑到患者病程中出现了皮肤溃疡，监测血糖排除了糖尿病可能，反复追问病史发现患者既往有连续3次不明原因的自然流产史，均发生在妊娠4～5个月。行EB病毒检测、优生五项检查(即TORCH检查)未见明显异常，自身抗体谱示：抗双链DNA抗体(抗ds-DNA)阴性，抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阴性，抗磷脂抗体(APL)阳性。结合以上结果拟诊为APS，遂转入风湿免疫科予以激素、低分子肝素联合小剂量阿司匹林、丙种球蛋白治疗。出院4个月后患者复查APL仍阳性，PLT数回升，腹痛明显缓解，故最终确断为APS合并HPS。随访半年，患者病情明显好转。

2 讨 论

总结病史，本例病患主要表现为发热(>38.5℃)；脾肿大；血细胞减少，累及2个细胞系(Hb<100 g/L，PLT<100×109/L)；低FIB(≤1.5 g/L)；SF≥500 ng/mL；骨髓穿刺有嗜血细胞现象。上述特点符合该病HLH-2004诊断标准[3]。但由于患者最初就诊原因为腹痛，检查提示肝功能损害、血细胞减少、凝血功能异常，PET/CT示肝脾肿大、肝脏有多发结节，SUVmax约4.2，故早期极易误断为肝癌。然而，值得注意的是AFP未见升高，行骨穿发现嗜血现象，因此基本排除了肝脏原发病可能。针对这个问题，美国血液学会HLH-2009诊断意见就已经指出，若出现持续高热、肝脾肿大/肝功能损害、血细减少应高度怀疑HPS可能[4]。

APS是一种以APL阳性、PLT减少、血栓形成及反复自发性流产为主要表现的自身免疫性疾病，常见于青年女性[5]。APL主要包括抗心磷脂抗体(ACL)和狼疮抗凝物(LA)。除流产外，APS中约有50%的患者还可在病程中出现皮损，如网状青斑、皮肤溃疡坏死、斑状萎缩等。本例病患最初治疗后仍反复出现腹痛，并出现皮肤溃疡。结合其有连续3次不明原因的孕10周以上的自然流产史，与两次APL阳性(间隔4个月以上)，APTT延长不伴有出血倾向，故最终确诊为APS征合并HPS。本例患者的腹痛也可以用腹部小血管受累合理解释，虽然未行腹部血管超声检查，但胃镜及肠镜检查阴性提示很可能在细小动、静脉有血栓形成。经抗凝等治疗后患者腹痛明显缓解，治疗反应支持诊断，同时也提示腹痛与APS密切相关。

HPS病情进展迅速，病死率高，其预后与原发病密切相关，目前尚缺乏有效的治疗手段。继发性HPS可先治疗其原发病，若无好转再行化疗，若化疗后疾病仍持续发展，再考虑行造血干细胞移植[3]。Gupta等[6]发现糖皮质激素及大剂量免疫球蛋白在自身免疫相关性HPS中效果良好。结合本例虽然早期即予以丙种球蛋白、激素治疗HPS，但因未治疗其原发病，患者病情仍反复，联合抗凝治疗后症状改善迅速。

分析本例的误诊原因如下：(1)对于主诉为长期慢性腹痛病者，临床医生只常规考虑了消化系统常见的感染性疾病和肿瘤等病因，而本例患者行PET/CT示肝脏多发结节，也对本病的早期诊断造成了一定的误导。(2)HPS症状复杂，非专科的临床医师不熟悉其特点，如未能及时完善相关骨髓穿刺等检查极易导致漏诊误诊，这也就提示临床上凡出现肝功能损害严重、血细胞改变，不能用原发肝病解释者都应行骨髓穿刺检查,若高度怀疑者还应反复进行骨髓检查。(3)APS合并HPS在临床上并不多见，二者均可引起类似的临床表现，故同时存在时诊断较困难。APS的临床表现多样，虽然本例在病程中出现皮肤溃疡，但这一现象并未引起临床医师的高度重视。经验尚浅的医生缺乏对包括流产、皮肤损害等在内的多种非特异性表现的高度警觉性。(4)收集病史不全面，临床思路不够开阔，缺乏对涉及多系统疾病的整体认识。

通过本例提醒广大临床医生提高对HPS及APS的认识，全面收集病史，及早确诊治疗，避免延误病情。

[1]Verbsky JW,Grossman WJ.Hemophagocytic lymphohistiocytosis:diagnosis,pathophysiology,treatment,and future perspectives[J].Ann Med,2006,38(1):20-31.

[2]Janka GE.Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].Annu Rev Med,2012,63(2):233-246.

[3]Henter JI,Horne A,Aricó M,et al.HLH-2004:diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].Pediatr Blood Cancer,2007,48(2):124-131.

[4]Filipovich AH.Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) and related disorders[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2009,2009(1):127-131.

[5]Merashli M,Noureldine MH,Uthman I,et al.Antiphospholipid syndrome:an update[J].Eur J Clin Invest,2015,45(6):653-662.

[6]Gupta AA,Tyrrell P,Valani R,et al.Experience with hemophagocytic lymphohistiocytosis/ macrophage activation syndrome at a single institution[J].Pediatr Hematol Oncol,2009,31(2):81-84.

�篇及病例报道·

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.07.050

董家琪(1991-)，在读硕士研究生，主要从事肝硬化及胰腺炎的诊治研究。△

，E-mail:793070544@qq.com。

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1671-8348(2017)07-1007-02

2016-09-30

2016-11-22)