王治钧 宋添力

基因，储存着生命诞生、成长、繁衍、凋亡的全部遗传信息。2020年，2位科学家因在基因编辑技术上的发现被授予诺贝尔化学奖，这项技术就是CRISPR-Cas基因编辑技术。本期TED邀请到了2020年诺贝尔化学奖其中一位获得者——美国分子生物化学专家珍妮弗·道德纳（Jennifer A.Doudna），分享近年来该项技术在各个领域的新突破。

分子生物化学专家珍妮弗·道德纳

探求基因密码

人类的基因序列是漫长历史长河演化中的最优选择，这也意味着，基因发生任何微小的改变（突变），都有可能导致疾病的发生。一直以来，单/多基因疾病在临床上缺乏行之有效的治疗方案，理论上，从基因层面修复突变的基因是解决人类遗传疾病的最佳方案。

那幺，我们能改变基因吗？其实科研人员一直在努力。基因编辑技术的原理是类似的，即对照着目标DNA进行基因编码，然后让编码后的基因带着被改造的核酸酶前去“切断”目标DNA。第一代基因编辑技术出现于1996年，为ZFNs（锌指核酸酶）技术；2011年，科研人员发明了第二代基因编辑技术，TALENs（转录激活因子效应物）技术。但这两种技术都存在局限，于是，真正成熟、快捷、高效率的第三代基因编辑技术出现了——CRISPR-Cas技术（以下简称CRISPR技术）。

CRISPR 技术示意图

核酸酶正在切断DNA序列（示意图）

看不见的剪刀

CRISPR，是一类存在于大部分细菌和古菌基因组中的DNA序列家族。当有噬菌体或病毒攻击菌体时，这段序列会将“敌人”的DNA片段记录下来，待到菌体再次受到类似攻击时，序列中储存的DNA片段会成为模板，帮助细菌合成相应的RNA，摧毁攻击者。

科研人员以此为灵感，开发出CRISPR技术，它就像一把分子剪刀，可以准确地识别、剪切噬菌体或病毒的DNA。根据想要切割的DNA设计RNA，让这串RNA成为“地址”，指引着可以切断核酸分子的核酸酶“找上门”，“插入”“修改”或“删除”DNA，就像在文档中查找、剪切、粘贴文本一样。

目前，CRISPR技术已被广泛使用，用来沉默目标基因的表达。基于CRISPR技术的转基因动物，极大地推动了医疗科技进步；在农业领域，科研人员基于该技术培育出抗虫、抗旱能力更强的经济作物新品种；也有报道称，该技术可用来治疗包括镰刀型细胞贫血病（临床表现包括慢性溶血性贫血）在内的多种基因疾病，但想要将该技术应用到临床，依然存在一系列技术和伦理问题。

现在，科研人员决定用它精确编辑微生物群。

剪开微生物群的秘密

微生物，指肉眼看不见或看不清的、具有独特生命特征和功能的微小生命体，包括病毒、细菌、古菌、真菌、单细胞藻类以及原生生物等。它们通常为微米级或纳米级，据推测，其个体总数量占地球生物圈的90%以上。

人类与微生物群之间的关系至关重要，健康的微生物群有助于预防疾病，失调的微生物群则可能导致各种疾病的发生。

CRISPR 技术在精准编辑微生物群方面的应用（示意图）

微生物的行为并不完全独立，而是个体与群体相互作用的结果，但由于微生物群的复杂性，科研人员通常以单个微生物为研究对象。现在，人类拥有了一把“剪刀”，在宏基因组测序技术的帮助下，科研人员不仅可以分析微生物群的种群结构，还能进一步分析其功能和相互协作关系，从而精准定位想要编辑的基因和种群，使用CRISPR技术解决更多的科学问题。

小世界的大合作

存在于牲畜肠道内的特定微生物群在代谢中不断生成甲烷，从工业时代开始，规模化的大型牲畜养殖就成了重要的温室气体排放源。现在，通过CRISPR技术，科研人员可以在牲畜出生时就对其肠道内部的微生物群进行编辑，降低产甲烷微生物的微生物群种类和数量，以减少温室气体排放。不仅如此，还能通过类似原理编辑垃圾填埋场和废水中的微生物群，进而保护气候与环境。

不同微生物及其群落

基于CRISPR技术的微生物群编辑在医学领域同样有应用。哮喘是一种由多种细胞参与的反应性疾病，发作时会引发支气管痉挛和肺通气障碍，且常见于儿童中。科研人员发现，哮喘可能与人体肠道内微生物群产生的一些特定分子有关，而CRISPR技术可以通过无创手术的方式阻止这些分子的产生。这项技术还可以帮助人类治疗或预防与微生物群相关的其他健康问题，如过度肥胖、糖尿病、阿尔茨海默病等。

CRISPR技术虽操作于微小，却潜力无穷。它正与微生物世界紧密合作，为人类开拓更加美好、更加健康的未来。

（责任编辑 / 牛一名 美术编辑 / 周游）