闫永龙，潘雅东，郑桂敏，班爱军

原发性胆汁性肝硬化 (primary biliary cirrhosis，PBC)是一种原因不明的肝内胆管慢性进行性非化脓性破坏，最后导致肝纤维化和肝硬化的疾病，可能与自身免疫有关。PBC合并肾病综合征 (nephrotic syndrome，NS)国内文献报道较少，曾于2010年7月报道1例，现结合具体病例，对该病的临床特点、诊治方法进行分析，以提高临床医生对该病的认识，减少误诊和漏诊。

1 病例简介

患者，女，36岁，已婚。4年前无明显诱因出现乏力，未进行检查和治疗。2年前无明显诱因出现鼻出血，就诊于武安市医院，查血常规正常，肝功能丙氨酸氨基转移酶 (ALT)233 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶 (AST)215 U/L，给予保肝药物治疗后，肝酶下降，但乏力等症状无好转。患者遂于2008－04－02就诊于北京302医院，查抗核抗体 (ANA)阳性，着丝点型1∶320，抗线粒体抗体M2亚型 (A－AMA－M2)(+);血常规示红细胞3.81×1012/L，血红蛋白81 g/L;肝功能示直接胆红素 (DBiL)16.9 μmol/L，总胆红素 (TBiL)30.7 μmol/L，ALT 98 U/L，AST 112 U/L，碱 性 磷 酸 酶(ALP)402 U/L，γ－谷氨酰转移酶 (GGT)220 U/L;腹部超声提示肝脏弥漫性回声不均，脾大，诊断为PBC。给予还原型谷胱甘肽、甘草酸苷、熊去氧胆酸等药物治疗，症状有所好转。2008－06－11患者又于北京协和医院进行复查，ANA(+)1∶320，ds－DNA(－)，A－AMA(+)1∶1 280，A－AMA－M2＞200;肝功能示 ALT 90 U/L，AST 113 U/L，ALP 171 U/L，GGT 101 U/L，给予复方甘草酸苷片、熊去氧胆酸治疗，患者症状有所好转，半年后自行停药。2010年4月症状逐渐加重，遂于2010－04－19—2010－10－13于北京市302医院就诊治疗并定期复查，期间病情无明显变化，仍有鼻出血，乏力等，服用药物无明显变化。2010－10－13复查，血沉 (ESR)75 mm/h;血常规示白细胞2.91×109/L，肝功能异常，加用醋酸泼尼松龙片、硫唑嘌呤片治疗，患者考虑到药物不良反应，未服用。2010－10－30患者出现腹胀，乏力加重，泡沫尿，双下肢水肿，遂就诊于武安市医院，尿常规示尿蛋白(+++);超声提示肝硬化、腹腔积液，给予患者输清蛋白等治疗，症状无明显好转。再次就诊于北京301医院，实验室检查结果显示，24 h尿蛋白定量为2.732 g/L(总尿量为2.65 L);凝血指标〔凝血酶时间 (TT)16.9 s，血浆活化部分凝血活酶时间 (APTT)37.5 s，血浆凝血酶原时间 (PT)12.7 s，血浆凝血酶原活动度 (PTA)107%，国际标准化比值(INR)0.96〕均在正常范围，尿液分析尿隐血 (BLD)(－);肝功能示总蛋白 (TP)51.1 g/L，清蛋白 (ALB)20.1 g/L，TBiL 6.3 μmol/L，血常规示白细胞 2.74 ×109/L，免疫球蛋白IgM 946.00 mg/dl;诊断为NS，给予泼尼松龙40 mg，1次/d，并于急诊科观察治疗，患者症状有所好转后出院。出院后患者改用泼尼松、钙制剂及维生素D制剂等药物，泼尼松5 mg/2周递减。患者于2010－12－23出现乏力加重，腹腔积液，双下肢水肿，不能进食等症状，遂就诊于武安市医院，实验室检查显示，肝功能TP 56.4 g/L，ALB 20.5 g/L，ALT 108 U/L，AST 112 U/L，肾功能内生肌酐清除率 (Ccr)108 μmol/L，尿素氮 (BUN)10.38 mmol/L;血常规正常，24 h尿蛋白定量为 1.047 g/L(总尿量为 630 ml)，门诊以“PBC，继发NS”收入院。入院后急查血电解质，血钠、血钾均在正常范围，嘱患者卧床、吸氧，并给予肠外营养治疗。停用泼尼松，改为甲泼尼龙片，停用骨化三醇胶囊，改为1－25羟D3，同时给予患者复方甘草酸苷保肝治疗，因患者存在低蛋白血症、腹腔积液、双下肢水肿，并伴有腹胀，故隔日输入清蛋白10 g治疗，同时给予呋塞米20 mg静脉注射治疗。嘱患者避免感染，避免应用损伤肝脏、肾脏的药物，注意休息。住院期间腹部超声检查提示肝硬化，腹腔积液，脾大，双肾弥漫性损伤;凝血功能示TT 13.1 s，APTT 45.2 s，PT 12.7 s，PTA 103.8%，纤维蛋白原7.79 g/L，提示肝储备功能明显受损。结合患者病情，不适合应用免疫抑制剂治疗。患者病情逐渐好转，水肿消失，腹腔积液减少，饮食好转。2010－12－28复查 ALB 26.4 g/L，ALT 35 U/L，AST 48 U/L;BUN 10.99 mmol/L;血钾、血钠均正常，患者出院。

2 讨论

PBC的病理特征是肝内小叶间胆管和中隔胆管慢性非化脓性炎性反应，表现为胆管破坏，门脉周围炎症反应及肝实质碎屑状坏死，导致胆汁淤滞，继而肝纤维化，终至肝硬化。本病多见于40岁左右的中年妇女，病死率在肝硬化中占0.6%～2.0%，占国外成人肝移植指征的第2位［1］。PBC的发病机制目前不明确，免疫紊乱可能为其发病机制之一。

2.1 PBC的临床特点 通常起病隐匿，发展缓慢，可出现乏力，皮肤瘙痒，黄疸，消化不良，脂肪泻等症状，常伴随系统性硬化症、舍格伦综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病，伴随血小板减少性紫癜、贫血、肺间质纤维化等。可合并NS，通常为IgM肾病［2］。

2.2 PBC的诊治及预后 中年女性，长期瘙痒以及胆汁淤积，肝脾肿大，实验室检查示ALP、GGT、IgM等升高，抗线粒体抗体尤其是A－AMA－M2抗体阳性，即可诊断本病［3］。本病治疗多以对症和支持疗法为主，如低脂肪高蛋白饮食，熊去氧胆酸保肝治疗。亦可用抗肝纤维化如秋水仙碱、糖皮质激素以及免疫抑制剂如甲氨蝶呤、环孢素等治疗，但疗效并不确切。肝移植是本病终末期惟一有效的治疗方法，适应证为TBiL＞150 μmol/L、顽固性瘙痒、腹腔积液、肝性脑病、食管静脉出血及复发性感染［4］1997－2001。PBC的预后差异很大，血清中TBiL是判断其预后的重要生化指标。

NS是以大量蛋白尿，低蛋白血症，水肿为主伴或不伴高脂血症的一组临床综合征。IgM肾病发病机制不清，病理表现与微小病变或轻至中度系膜增殖型肾炎相似，临床上以NS为主要特点，偶有以无症状蛋白尿及血尿为表现，少数有轻度高血压，有高IgM血症。肾脏免疫荧光可见IgM或以IgM为主的颗粒状沉积物沉积于系膜区为其主要特点［4］2170－2171。若患者有NS表现，且有高IgM血症，肾脏免疫荧光检查即可诊断本病，本病以糖皮质激素治疗为主，可加用免疫抑制剂，预后良好。少数患者可自行缓解，少数肾脏病理为局灶节段性硬化型肾小球肾炎者可发展为慢性肾功能不全。

2.3 本病例的诊治依据 根据患者:(1)中年女性;(2)隐匿起病;(3)多次检查肝功能受损;(4)排除病毒性以及药物性肝损伤;(5)腹部超声显示肝硬化，脾大; (6)ANA(+)，A－AMA－M2(+)，明确诊断为 PBC。根据患者:(1)存在大量蛋白尿; (2)低蛋白血症; (3)高胆固醇血症;(4)水肿，故NS诊断亦明确。患者既往多次检查IgM增高，而PBC可合并IgM肾病，故考虑该患者肾病可能为IgM肾病并与PBC相关，给予患者甲泼尼龙、复方甘草酸苷、人血清蛋白、熊去氧胆酸等药物治疗，同时避免应用损伤肝脏以及肾脏的药物，患者肝功能好转，ALB增多，水肿消失，症状好转。由于患者处于肝硬化失代偿期且肝功能明显受损，故未应用免疫抑制剂如硫唑嘌呤等治疗。患者存在大量腹腔积液，其原因与低蛋白血症、门脉高压等相关。而肝移植的适应证之一为出现腹腔积液，故建议患者及早行肝移植。关于PBC合并IgM肾病机制并不明确，两者均存在高IgM血症以及有免疫机制参与，其相关机制需进一步探讨。本患者血小板正常，血红蛋白正常，且肾功能正常，遗憾的是，因各种原因所致，患者未行肾脏病理检查。若有相关病理结果，可能会为PBC合并NS的相关性提供一些重要资料。

1 Vleggar FP，Van Oteghem NA，Van Buuren HR，et al.Cholestatic liver disease:slow progress in understanding and treating slowly progressive disorders［J］.Scand J Gastroenterol Suppl，2000，232:86－92.

2 蒋明，DAVID YU，林孝义，等.中华风湿病学［M］.北京:华夏出版社，2004:1498－1523.

3 Heathcote EJ.Management of primary biliary cirrhosis.The American Association for the Study of Liver Disease practice guidelines［J］.Hepatology，2000，31(4):1005－1013.

4 陈灏珠.实用内科学［M］.12版.北京:人民卫生出版社，2005:1997－2001，2170－2171.