寇 飞，闫小龙，韦玉洁，刘明珠，井明霞
·论著·
新疆维吾尔族女性宫颈癌终身一次筛查适宜起始年龄研究
寇 飞，闫小龙，韦玉洁，刘明珠，井明霞*
背景 新疆维吾尔族女性宫颈癌发病率及死亡率高于全国平均水平，且有不同于汉族的发病特点，其发病年龄明显早于汉族。在实施人乳头瘤病毒(HPV)DNA筛查过程中发现部分维吾尔族女性仅终身筛查一次的现状。目的 对宫颈癌终身一次HPV DNA筛查的不同起始年龄筛查方案进行研究，探讨在新疆维吾尔族女性开展宫颈癌筛查的适宜起始年龄。方法 采用2013—2016年收集的现场调查和参考文献数据，模拟一个10万人的新疆维吾尔族女性队列，基于Markov模型的基本原理，在自然史的基础上结合宫颈癌筛查方案，构建Markov模型。根据既往研究获得相关参数，代入Markov模型，以1年为循环周期，通过多次循环运算，预测以30、35、40、45岁为筛查起始年龄女性接受终身一次筛查的发病例数、死亡例数。结果 筛查起始年龄为30、35、40、45岁的筛查方案宫颈癌的发病例数分别为967、1 005、1 027、1 044例，死亡例数分别为9、11、13、10例，与自然人群比较，发病率分别降低70.66%、69.51%、68.84%、68.32%，死亡率分别降低70.00%、63.33%、56.67%、66.67%。敏感性分析结果显示，HPV DNA灵敏度、覆盖率取不同的参数时，最优的筛查适宜起始年龄均为30岁，Markov模型具有较好的稳定性。结论 以30岁为新疆维吾尔族女性宫颈癌终身一次HPV DNA筛查的起始年龄，可有效降低宫颈癌的发病率和死亡率。
宫颈肿瘤；筛查；年龄；Markov链；维吾尔族
寇飞，闫小龙，韦玉洁，等.新疆维吾尔族女性宫颈癌终身一次筛查适宜起始年龄研究[J].中国全科医学，2017，20(14)：1675-1679.[www.chinagp.net]
KOU F,YAN X L,WEI Y J，et al.Optimal starting age for Xinjiang Uygur women undergoing once-in-a-lifetime HPV DNA test for cervical cancer screening[J].Chinese General Practice，2017，20(14)：1675-1679.
宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一,在世界范围女性恶性肿瘤中，其发病率居第3位，在发展中国家和地区尤为常见，甚至居第1位[1-3]。中国2012年宫颈癌发病率为62/10万，死亡率为30/10万[4]。新疆宫颈癌的发病率和死亡率高于全国平均水平，而维吾尔族女性的发病率及死亡率远高于本地区汉族、哈萨克族、蒙古族[5]。人乳头瘤病毒(HPV)DNA检测因其高灵敏度，2014年在新疆泽普、塔城等10个试点地区对35～59岁女性开展HPV DNA筛查，结果为阴性者间隔3年或5年进行复查，但维吾尔族女性有不同于汉族的发病特点，发病年龄明显早于汉族[5]；且在筛查实施过程中发现，筛查结果阳性或可疑患者重复筛查比例较低，筛查结果阴性者再次筛查的比例同样较低，从而造成部分覆盖人群终身筛查一次的现状，但不同起始筛查年龄接受终身一次筛查的远期效果仍缺乏科学依据。因此，本文从流行病学角度探讨对新疆维吾尔族女性进行终身一次HPV DNA筛查的适宜起始年龄，以期为新疆维吾尔族女性宫颈癌筛查方案的制定提供依据。
1 资料与方法
1.1 Markov模型的原理 Markov模型的原理是，针对所研究的疾病，按其发生、发展进程分为几个不同的健康状态，并根据在一定时间内各状态间相互转换的概率，结合每个状态上的资源消耗以及健康效用值，通过多次循环运算，估计出疾病发展的健康结局及费用[6-10]。
1.2 宫颈癌自然史模型 在无干预措施时，宫颈癌自然发展过程可依次经历6个状态：健康、HPV感染、宫颈上皮内瘤变(CIN)1级、CIN 2/3级/原位癌(CIS)、宫颈癌、死亡。
1.3 不同起始年龄筛查方案的设置 新疆维吾尔族女性宫颈癌平均发病年龄为44.1岁[5]，癌前病变在30岁开始明显增加，张媛媛[11]和帕提曼·米吉提[12]分别发现和田巴楚县女性从30岁开始CIN发病率已明显增加，墨玉县女性CIN 2+级在31～35岁达到高峰；另外，30岁之前女性HPV感染率较高，且多数是一过性感染，该部分女性免疫力较强，机体可自动清除HPV；同时有研究发现，与30岁女性相比，25岁女性HPV DNA检测次数增加，且极大增加了阴道镜转诊次数[13]；据统计，2015年我国预期寿命为76.2岁[14]。因此本文分别以30、35、40、45岁为筛查起始年龄，每5年为一个年龄组，75岁为观察终点。在宫颈癌自然史的基础上，模拟宫颈癌的筛查过程，宫颈癌的筛查流程参照2014年新疆维吾尔自治区新策略及WHO“即筛即治”策略[15]。
1.4 Markov模型构建 采用2013—2016年收集的现场调查和参考文献数据，模拟一个10万人的新疆维吾尔族女性队列，基于Markov模型的基本原理，在自然史的基础上结合宫颈癌筛查方案，构建Markov模型。
笔者假设：(1)对筛查年筛查出的CIN 1级患者加密筛查，即筛查年的次年再筛查1次；(2)筛查出的CIN 2/3级/CIS，假设治疗比例为50.00%，若进行了治疗，治疗成功率为100.00%，治疗成功后全部转移到健康状态，不考虑患者因接受治疗而导致的不良后果，宫颈癌治疗后仍停留在当前状态。初始概率来自新疆伽师县夏普桃勒乡普查结果[16]；HPV及CIN的进展、逆转和维持原状的转移概率来自课题组前期计算结果，宫颈癌转移概率、死亡率来自2014年新疆肿瘤登记报告[17],筛查技术的灵敏度来自新疆巴楚县筛查研究[11],具体参数详见表1。将上述参数代入Markov模型，以1年为循环周期，通过多次循环运算，预测不同筛查起始年龄女性接受终身一次筛查的流行病学结果。
表1 Markov模型中采用的主要参数和取值
注：HPV=人乳头瘤病毒，CIN=宫颈上皮内瘤变，CIS=原位癌；a该数据为30岁女性初始概率，35、40、45岁女性初始概率由此模拟获得
1.5 评价指标 评价指标为实施不同筛查起始年龄方案后，宫颈癌发病例数和死亡例数，宫颈癌发病率、死亡率及其下降比例。
1.6 统计学方法 采用TreeAge Pro 2011 v1.0.12.1软件进行Markov模型构建，采用Excel 2007对部分参数的不确定性进行敏感性分析，以增强本研究评价结果的科学性。通过改变假设条件或改变参数的取值，观测对被选方案评价结果的影响程度：若改变参数取值后不能引起优选方案的评判结果，说明模型具有较好的稳定性；若改变某参数取值会对评价结果产生较大的影响，说明模型对该参数敏感性强，需慎重考虑。
2 结果
2.1 流行病学结果 自然人群比较，筛查起始年龄为30、35、40、45岁时，宫颈癌发病率分别降低70.66%、69.51%、68.84%、68.32%，死亡率分别降低70.00%、63.33%、56.67%、66.67%。筛查起始年龄为30岁时，宫颈癌发病率、死亡率降低最高(见表2)。
表2 不同筛查起始年龄的效果
Table 2 Effects of using four regimens of once-in-a-lifetime HPV DNA test for cervical cancer screening varied with different starting ages
筛查起始年龄发病例数死亡例数发病率降低(%)死亡率降低(%)自然人群329630--30岁967970.6670.0035岁10051169.5163.3340岁10271368.8456.6745岁10441068.3266.67
注：-为无此数值
2.2 敏感性分析 HPV DNA灵敏度、覆盖率取不同的值时，最优的筛查起始年龄均为30岁，Markov模型具有较好的稳定性(见表3、4)。
表3 HPV DNA灵敏度对新疆维吾尔族女性宫颈癌筛查发病例数影响的敏感性分析(例)
Table 3 Sensitivity analysis of HPV-DNA test on the number of cervical cancer cases found in Xinjiang Uygur women who started cervical cancer screening at different ages
HPVDNA灵敏度(%)30岁35岁40岁45岁41.18101810421055104550.00101110361051106160.0099910271044105670.0098610181037105180.0097310091031104790.00960100010241042
表4 覆盖率对新疆维吾尔族女性宫颈癌筛查发病例数影响的敏感性分析(例)
Table 4 Sensitivity analysis of the screening coverage on the number of cervical cancer cases found in Xinjiang Uygur women who started cervical cancer screening at different ages
覆盖率(%)30岁35岁40岁45岁10.0029630531131730.0088891493494950.00147915231557158270.00207021232180221690.002662274128032849
3 讨论
Markov模型是近年来在医学领域应用较多的方法，特别适用于慢性病的研究，与决策树分析比较，Markov模型更接近疾病发展的真实情况[18-19]。使用Markov模型进行模拟具有现场研究所欠缺的优点：(1)能充分利用多种来源的资料，如来自现场研究、肿瘤登记、Meta分析等；(2)节省人力和物力，随机对照试验是检验临床效果的“金标准”，但一次随机对照试验仅能评价一种方案，要评价多种筛查方案的远期效果，花费的人力、物力和时间是不可估量的，通过模拟能从多方面资料获取信息，模拟大规模人群的各种筛查方案，从中选择较优方案，极大节省了人力、物力和时间；(3)目前国内评价各种筛查方案多是采用灵敏度、特异度、约登指数以及符合率等指标评价短期效果[11-12，20]，远期效果评价鲜有报道，而通过模拟可以得到筛查的远期效果，为选择更有效的筛查方案提供参考依据。
新疆维吾尔族地区医疗资源有限，因此建议使用巴氏涂片和肉眼观察检测技术进行宫颈癌筛查，2014年国家在新疆10个试点县实施了HPV DNA筛查新策略，有研究表明，使用灵敏度高、筛查间隔期较长的方法相对于使用灵敏度低、筛查间隔较短的方法更有效，且费用较低，HPV DNA筛查间隔是3年或5年[21]，也有研究发现，细胞学与HPV DNA筛查比较，反复的细胞学筛查效果差,且花费更多[22]，同时，维吾尔族农村女性因不知道定期筛查的意义、经济困难等因素造成筛查结果阴性者再次筛查的比例很低[23]，因此本文模拟HPV DNA终身筛查一次方案的效果。
本研究显示，40岁开始进行筛查的效果较差，但也降低了宫颈癌发病率和死亡率；在30岁进行筛查的效果最好，且终身一次筛查能大幅降低宫颈癌的发病率及死亡率，与徐赫等[7]研究结果一致。新疆维吾尔族女性在适宜的年龄开展宫颈癌的筛查是必要的，能有效降低宫颈癌的发病率和死亡率，考虑到30岁前HPV的感染率高，但多数是一过性的，大部分可自动清除，而新疆维吾尔族女性教育水平低而对HPV感染认识不足，以及经济水平低下，过早HPV DNA检测不仅会造成心理的恐慌，而且会带来额外的经济负担，因此本研究建议在30岁开始宫颈癌筛查，以便能获得更好的筛查效果。
本文敏感性分析显示，覆盖率对结果影响较大，有研究发现各国宫颈癌发病率与该国的宫颈癌筛查人群覆盖率呈负相关[24]。本研究采用泽普县宫颈癌筛查专干的建议，将覆盖率设置为33.30%，高于姜淑清等[25]采用细胞学方法对新疆策勒县筛查的覆盖率(26.13%)，可能由于HPV DNA检测能经由女性自行采集阴道标本，可改善该项检查的覆盖率,石菊芳[26]将中国农村终身一次筛查覆盖率设置为70%，提示目前新疆维吾尔族宫颈癌筛查覆盖率较低，提高筛查的覆盖率能有效降低宫颈癌的发生。
本研究假设CIN 2/3级/CIS治疗成功率为100.00%，治疗成功后全部转移到健康状态，且不考虑患者因接受治疗而导致的不良后果，可能导致对各筛查方案筛查效果的过高估计；但上述假设在各筛查起始年龄的方案间均存在，因此对方案间的比较无明显影响。值得注意的是，在制定筛查防治方案的过程中，结合筛查费用及效用值进行卫生经济学评价，并根据当地实际情况综合分析，能得出更适宜的筛查策略。
作者贡献：寇飞、井明霞进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析、统计学处理、结果的分析与解释，并撰写论文；寇飞、闫小龙、韦玉洁、刘明珠进行数据收集、整理；井明霞进行论文的修订。
本文无利益冲突。
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(本文编辑：吴立波)
Optimal Starting Age for Xinjiang Uygur Women Undergoing Once-in-a-lifetime HPV DNA Test for Cervical Cancer Screening
KOUFei,YANXiao-long,WEIYu-jie,LIUMing-zhu,JINGMing-xia*
DepartmentofPreventiveMedicine,ShiheziUniversitySchoolofMedicine,Shihezi832002,China*Correspondingauthor：JINGMing-xia，Professor；E-mail：mxjing@shzu.edu.cn
Background The incidence and mortality rates of cervical cancer are higher in Xinjiang Uygur women compared with the national average.Furthermore,cervical cancer in Xinjiang Uygur women presents different characteristics with younger onset age compared with it in the Han women.It was found that some of the Uygur women only undergo the human papillomavirus (HPV) DNA test for screening cervical cancer once during the lifetime.Objective To estimate the effects of regimens about once-in-a-lifetime HPV DNA test for cervical cancer screening with different starting ages in Xinjiang Uygur women,so as to predict the optimal age for these women undergoing the screening.Methods We constructed a Markov model with a simulated cohort of 100 000 Xinjiang Uygur women based on the data obtained from field surveys and references between 2013 and 2016,in combination with basic principles to construct the Markov model,cervical cancer natural history and screening regimens.The parameters used in the Markov model were from the previous relative studies,and the cycle was determined as 1 year.By repeated cycle operations,the effects of using four regimens of once-in-a-lifetime HPV DNA test for cervical cancer screening which varied with different screening starting ages (30,35,40 and 45) were predicted and compared.Results The number of cervical cancer cases were 967,1 005,1 027,1 044 and the number of deaths were 9,11,13,10 respectively in the starting age of 30,35,40 and 45 for cervical cancer screening.Compared with the natural population,the incidence and mortality rates of cervical cancer were all lower in women underwent the screening,specifically,the incidence rate of cervical cancer dropped by 70.66%,69.51%,68.84%,68.32%,respectively and the mortality rate of cervical cancer fell 70.00%,63.33%,56.67%,66.67%,respectively,in the females who started to screen cervical cancer at the age of 30,35,40 and 45.Sensitivity analysis found that the optimal starting age for screening the cervical cancer was 30 despite different parameters were taken as the sensitivity of HPV DNA test and coverage rate,and these proved that the model has good stability.Conclusion Thirty is the optimal starting age for cervical cancer screening,which reduce the incidence and mortality rates of cervical cancer effectively.
Uterine cervical neoplasms；Screening；Age；Markov chains；Uygur nationality
新疆生产建设兵团博士基金专项(2013BB015)
R 737.33
A
10.3969/j.issn.1007-9572.2017.14.005
2016-12-10；
2017-03-22)
832002新疆石河子市，石河子大学医学院预防医学系
*通信作者：井明霞，教授；E-mail：mxjing@shzu.edu.cn
