张冬霞　　云雁

[摘要] 在各种血液肿瘤疾病中由于DNA的过度甲基化影响一些基因，从而调控细胞的生长、分化和凋亡。一些抑癌基因如P15、P16、P53的过度甲基化可能成为骨髓增生异常综合征（MDS）发病的重要原因，而其中DNA甲基化转移酶则具有关键作用。地西他滨作为一种新型的甲基化抑制剂，为MDS的治疗提供了新的思路，其作用靶点在于可以通过抑制DNA甲基化转移酶的活性而起到去甲基化的作用。本例患者为老年MDS转化为急性髓系白血病（AML）的病例，应用地西他滨化疗后取得良好效果，不良反应可控，有效延长生存期，改善生活质量。临床规范合理地应用地西他滨给MDS、AML患者带来新生的希望。

[关键词] 地西他滨；老年；骨髓增生异常综合征；白血病

[中图分类号] R733.71；R551.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）05-0124-03

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组后天性异质性克隆性恶性血液疾病。基本病变特点是由于造血干、祖细胞克隆性发育异常，而导致骨髓无效造血及恶性转化危险性增高。尤其演变为急性髓系白血病（AML）的风险更高，主要发生于老年人群，超过80%的MDS患者年龄超过60岁，具有骨髓脆弱、化疗耐受性差、并发症多等特点，是临床治疗的难点。若其一旦转化为AML，预后更差，目前缺乏有效的治疗手段，病死率极高。地西他滨作为一种新型的去甲基化药物，2009年国内批准上市后，对于本病的治疗显示出良好的疗效。我们尝试给予本病例多种给药方案多个疗程地西他滨的临床应用，有效改善了患者的预后，延长生存期，不良反应和相关并发症均可控制，是1例较成功的病例，现报道如下。

1临床资料

患者，男性，73岁。11年前因左下肢深静脉血栓栓塞常规化验时发现白细胞减少3.2×109/L，后监测白细胞波动于（2～3）×109/L，未诊治。6年前出现血小板减少，波动于（50～70）×109/L，患者逐渐出现乏力、气短症状。2012年5月就诊于我院化验血常规：WBC：1.8×109/L，HB：125 g/L，PLT：41×109/L。骨穿：增生减低，粒系比例减低，原粒易见，红系可见泪滴样红细胞，建议胸骨穿刺。胸骨穿刺：三系增生减低伴原始粒细胞比例增高。骨髓活检：增生极度低下，脂肪细胞增生，少量偏成熟的粒红系细胞散在分布，淋巴细胞散在分布，未见巨核细胞。网状纤维染色（+）。流式：髓系原始细胞比例增高，粒红二系比例均减低，粒系以成熟粒细胞为主。融合基因：JAK2/617F阴性。PNH克隆及大颗粒淋巴细胞检查未见异常。染色体核型正常。诊断：骨髓增生异常综合征MDS-RAEB-Ⅰ。两年期间未行化疗及特殊治疗，口服中药，乏力、气短症状逐渐加重，间断输血支持。2014年4月就诊我院化验：血常规：WBC：1.06×109/L，HB：70 g/L，PLT：10×109/L。骨穿（髂骨）：增生活跃，原始粒细胞37%，考虑急性髓系白血病AML-M2a。免疫分型：异常细胞占有核细胞8.96%，强表达CD13，表达CD34、CD117、CD38、CD33、HLA-DR。染色体核型：46，XY（16）。于2014年4月给予化疗方案地西他滨（达珂，西安杨森公司）41.2 mg（20 mg/m2），d1-10静点。化疗后出现近1个月的Ⅳ°骨髓抑制，合并感染，给予抗感染、输血等支持治疗。于化疗后第43天复查胸骨穿刺提示完全缓解。血常规恢复正常。之后给予地西他滨（达珂，西安杨森公司）41.2 mg（20 mg/m2），d1-5静点方案4个周期及CAG 3个周期交替化疗。期间多次复查骨穿均为缓解状态。骨髓活检提示：造血组织增生减退，脂肪细胞明显增多，巨核细胞未见。因考虑患者造血能力渐衰竭，于2015年10月更改为地西他滨（昕美，江苏豪森公司）10 mg，d1-10，皮下注射，10次分3周，第1周1-4，第2周1-3，第3周1-3。2016年1月全面复查：血常规：WBC：3.89×109/L，HB：162 g/L，PLT：105×109/L。骨穿：增生活跃，原粒占0.5%。流式：髓系原始细胞占有核细胞0.41%。染色体：未见克隆性异常。考虑病情稳定，于2016年2月进一步减量化疗方案为地西他滨（昕美，江苏豪森公司）10 mg，d1-5，皮下注射。之后3个月血小板逐渐呈下降趋势，波动于30×109/L。于2016年5月复查胸骨穿刺提示：增生减低，原始粒细胞比例增高，达2.5%。流式：异常髓系原始细胞占有核细胞2.11%。给予CAG方案化疗后复查胸骨穿刺提示：增生减低，急性髓系白血病M2a伴MDS相关改变治疗后三系增生减低骨髓象。流式：异常髓系原始细胞占有核细胞0.73%。继续给予单药地西他滨（达珂，西安杨森公司）41.2 mg（20 mg/m2）每周1次静点化疗，每3周为1个疗程。由于骨髓抑制明显，只应用了2周，第3周停用。患者目前病情间断出现口腔、呼吸道及肛周感染，自觉乏力、气短、耳鸣伴发热。血常规：WBC：0.8×109/L，HB：80 g/L，PLT：16×109/L。拒绝骨穿。给予抗感染，间断输压积红、血小板支持治疗。

2讨论

地西他滨作为一种新型的去甲基化药物，于1964年首次合成。经研究证实地西他滨在高浓度时具有细胞毒杀伤作用，而低浓度时具有去甲基化调控作用。正是这种剂量相关的双重抗肿瘤活性机制，为血液肿瘤的治疗提供了新的思路。最早于1993年首先发现小剂量地西他滨治疗骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）有效，而之后的大量研究进一步肯定了地西他滨治疗MDS的临床疗效[1]。在各种血液肿瘤疾病中由于DNA的过度甲基化影响一些基因，从而调控细胞的生长、分化和凋亡。一些抑癌基因如P15、P16、P53的过度甲基化可能成为骨髓增生异常综合征（MDS）发病的重要原因，而其中DNA甲基化转移酶则具有关键作用。地西他滨作为一种新型的甲基化抑制剂，为MDS的治疗提供了新的思路，它的作用靶点在于可以通过抑制DNA甲基化转移酶的活性起到去甲基化的作用[2，3]。多个多中心试验结果均证实地西他滨治疗MDS安全有效，患者的生存期延长，转白率下降，生存质量得到明显改善[4]。除单药应用地西他滨，国内外许多研究中心还尝试应用地西他滨联合CAG预激方案治疗中高危MDS及复发难治的急性白血病，同样取得了良好的临床疗效[5]。随着对MDS临床研究的逐渐深入，人们已经发现抑癌基因启动子区的G岛异常高甲基化是骨髓增生异常综合征及白血病的重要发病机制[6]，因而对此疾病的治疗靶点也已逐步转移到促使相关抑癌基因甲基化状态恢复正常为临床重点。地西他滨为MDS的治疗提供了新的思路和方向[7]。

尽管地西他滨的规律应用大大改观了MDS患者的预后，但目前仍有许多问题悬而未决，包括地西他滨治疗MDS的最佳剂量、疗程安排及给药方式，仍需大量的临床研究证实[8]。本例患者使用多种地西他滨给药方法：（1）地西他滨20 mg/m2，静点，10 d。（2）地西他滨20 mg/m2，静点，5 d。（3）地西他滨10 mg，10 d，分3周，皮下注射。（4）地西他滨10 mg，5 d，连续，皮下注射。（5）地西他滨20 mg/m2，静点，每周1次。已有临床实验证明：对于MDS患者地西他滨20 mg/m2，静点，5 d方案——血浆浓度最高，患者甲基化降低更明显，相对于其他给药方案治疗反应更高。对于急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML），现有临床试验结果表明，地西他滨20 mg/m2，静点，连用10 d较连用5 d疗效要好。本例患者应用上述方案后获得完全缓解，疗效显著。文献报道[9]地西他滨去甲基化治疗反应极少发生在1个疗程内，疗效是逐渐显现的。至少4～6个疗程，实现首次缓解。首次缓解后仍需后续治疗，获得最佳缓解，持续治疗，才能长期获益。

由于骨髓衰竭是较高危MDS患者固有的病理生理特征，即骨髓残存的正常造血干细胞数量减少，造血功能低下。对于老年AML 患者骨髓衰竭的问题更应该引起临床医生的重视。这类人群在白血病发病前有前驱血液病史者很常见，主要为MDS病史，同时老年AML患者由于骨髓生理性衰竭导致正常造血干细胞数量进一步减少，从而导致化疗后骨髓抑制期长，感染、出血等并发症多，骨髓再生恢复能力减弱[10]。由于老年患者年龄大，合并基础疾病多，肝肾、心肺功能均减退，治疗风险极高。目前，绝大多数临床研究中老年白血病的年龄界限划分为≥60岁，这类人群包含有下列特殊的生物学共性：如多个细胞系受累及，起源于更早期更原始的造血干、祖细胞，有前驱骨髓增生异常综合征（MDS）病史。通常老年AML患者常伴发不良核型的表达、FLT3 阳性比例较高，而这些都是独立的不良预后因素[11-13]。对于有前驱MDS病史的AML患者来说，面临着疗效差、预后差、化疗风险高等更严峻的考验，缺乏有效的治疗药物，一直是临床治疗上的难点[14]。本例老年患者MDS病史4年余，AML-M2a病史2年余。地西他滨方案应用8个疗程，CAG类似方案4个疗程，骨髓造血能力逐渐衰竭，化疗出现不耐受。临床观察到皮下注射小剂量地西他滨的方案患者耐受性好，骨髓抑制轻，感染发生率低，输血次数少。标准剂量地西他滨应用时，化疗2周左右患者血细胞降至最低点，血小板下降明显，需注意感染和出血的预防[15]。对于老年患者在化疗的同时，也需考虑保护骨髓残存的造血能力，可适当应用药物改善骨髓造血微环境，以便能耐受进一步的治疗。

综上所述，临床规范合理地应用地西他滨，能给MDS、AML患者带来新生的希望。

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（收稿日期：2016-12-20）