张焕丽 王微
[摘要] 抑郁症和慢性疼痛是常见的共患病，两者共病时会相互加剧病情，严重影响个人的生活质量。虽然抑郁症和慢性疼痛共病的普遍性以及治疗的迫切性已经得到重视，但是关于两者之间的关系仍然没有被完全解释清楚。海马是大脑边缘系统的重要组成部分，存在共同的神经通路和神经递质来调节抑郁和慢性疼痛。本篇综述将总结海马在抑郁症和慢性疼痛发病发展过程中的形态结构以及神经化学物质的变化，并且为新型抗抑郁及镇痛剂的研发提供理论基础。
[关键词] 抑郁障碍；疼痛；海马；HPA轴；谷氨酸
目前有关海马影响抑郁症和慢性疼痛的研究已经引起了广泛关注，虽然一些共同的神经生物学通路被发现，但是两者之间互为影响的发病机制仍然没有完全研究清楚，药物治疗效果不理想。海马作为两者发病机制中共同激活和改变的解剖结构，存在共同的神经通路和神经递质，来调节抑郁情绪和慢性疼痛，海马逐渐成为许多抗抑郁药的治疗目标[1]。本文将系统回顾海马结构的形态变化及海马结构内神经化学物质的变化在抑郁症和疼痛两种疾病起病过程中的作用，为研发兼具镇痛及抗抑郁作用的靶向治疗药物提供参考。
1 海马结构形态的变化在抑郁症和疼痛发病机制中的作用
1.1海马形态的改变与抑郁症的关系
抑郁症的发生和海马体积萎缩有重要联系。压力可以诱导海马CA3区的锥体神经元萎缩，在CA3子区域中5-HT转运蛋白下调，脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平下降，所有这些都导致抑郁症发生的因素。核磁共振成像显示，未经药物治疗的抑郁症患者与正常对照或经药物治疗的人相比海马齿状回和CA的子区域的体积是减少的，与正常人相比海马的CA1-3的体积也是缩小的[2]。另一研究[3]也证实，尽管抑郁症患者与正常组比较海马的整体体积没有明显变化，但是海马体的齿状回的体积是缩减的。在动物应激模型以及反复发生抑郁症的患者中，也可以通过磁共振成像观察到萎缩的海马树突，这与尸检的结果分析是相一致的[4]。抑郁症患者中海马体积缩小以及海马体神经的发生减少可能会导致压力灵敏度增加和抑郁症患者的认知异常，从而增加抑郁复发的风险[5，6]。事实上，海马神经发生的衰减已经被认为是抑郁症的潜在发病因素[7]。
1.2 海马形态的改变与疼痛的关系
海马形态的改变与疼痛的发病密切相关，海马参与处理和调整疼痛刺激。慢性疼痛的发生是与大脑灰质体积的减少或皮质厚度的变化以及疼痛相关脑区包括海马的功能变化有关[8]。最近的一项研究表明，通过观察保留性神经损伤小鼠神经病理性疼痛的模型可以发现小鼠的海马神经发生减弱以及海马神经突触可塑性的改变[9]。一项研究表明，与健康人相比，背部疼痛和复合性局部疼痛综合征的患者的双侧海马体积是减少的[10]。慢性疼痛同时可以影响海马CA3区苔藓纤维以及齿状回的神经突触的可塑性，而海马这些属性的变化可能与慢性疼痛患者的海马体积损失相关[9]。海马体CA1区和齿状回的神经元会对痛苦刺激作出回应，同时参与顽固性神经疼痛的处理。将传统的局部麻醉剂钠离子通道阻滞剂（利多卡因），直接注射到齿状回会产生镇痛作用[11]。研究表明，海马体和大脑皮层之间的功能联系会随着亚急性到慢性疼痛的过渡而改变[12]。这种改变表明海马的特定区域可以促进特定的疼痛功能。最近研究发现，沿着海马体隔颞轴（septo-temporal axis）分离后海马的腹侧和背侧部分显示出功能差别。在大鼠海马腹侧部分（类似于人类海马的前部）对压力和焦虑有调节作用，背侧部分（对应于人类海马的后部）参与认知、记忆、和学习[13]。
2 海马结构中神经化学物质的改变在抑郁症和疼痛发病机制中的作用
2.1下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamo-pituitary-adrenal axis，HPA）
在HPA轴中下丘脑刺激腺垂体产生促肾上腺皮质激素（ACTH），ACTH刺激肾上腺产生糖皮质激素，几乎抑制免疫系统的各个方面，从而间接的激活下丘脑轴中的疼痛通道使慢性疼痛患者出现类似抑郁的症状[14]，引起共病。天然内源性糖皮质激素作为配体对盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）和糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）几乎有同等的亲和力。海马体中MR 和GR的数量明显高于其他脑区，从而在HPA轴的负反馈控制活动中充当着一个重要角色。事实上，在复发的抑郁症或慢性疼痛实验中观察到，过量的糖皮质激素会导致大脑的树突出现营养不良的情况，而海马的树突变化比其他的大脑区域更加突出[15]。
2.2兴奋性氨基酸
兴奋性氨基酸在慢性疼痛及抑郁症中可以影响到海马结构可塑性的变化。兴奋性氨基酸和糖皮质激素在压力诱导下的海马CA3区锥体神经元的重构中担任介质，上述两者的协同作用可以导致顶树突缩短和脱支。此外， N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体的激活也会引起一连串的事件，从而导致海马可塑性变化，如长时程增强效应（Long-term potentiation，LTP）和长时程抑郁（Long-term depression，LTD），而阻滞NMDA受体可以防止应激导致的海马CA3区顶树突的萎缩。例如谷氨酸是中枢神经系统内含量最高，作用最广泛的兴奋性氨基酸。慢性束缚应激模型常用来诱导抑郁样行为，这种应激会引起细胞外的谷氨酸的水平上升，从而导致海马树突重塑。海马中的谷氨酸在慢性疼痛发生中也发挥着作用。显微镜下向海马注射谷氨酸受体拮抗剂会减少福尔马林导致的疼痛样行为[16]。
2.3神经递质
胍基丁胺（4-aminobutyl-guanidine）是单胺类神经递质，衍生于精氨酸的脱羧作用。胍基丁胺有抗神经毒性和抗抑郁的作用，有助于缓解心理压力。胍基丁胺能穿过血脑屏障，因此当低剂量的胍基丁胺在外周或中央神经聚集时抗抑郁效果迅速产生。胍基丁胺可以抑制和下调诱导型一氧化氮合酶，而各种形式的慢性疼痛与诱导型一氧化氮合酶增加产生的一氧化氮有关。一氧化氮合酶的抑制剂有抗抑郁作用并且能够增加临床上用于治疗抑郁和慢性神经性疼痛共病的抗抑郁药物的功效[17]。
海马中的去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE）和五羟色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）在抑郁症的发病机制中有重要的作用，“失调假说”提出NE的异常释放是突触前神经元负反馈受损的结果。这一假说强调了可以调节神经递质释放的突触前α2受体在抑郁症的病理生理变化中的重要性。而海马体包含高密度的突触前α2受体。海马中的NE和5-HT同时在疼痛的处理过程中也扮演着重要的角色。当注入腹侧海马NE和5-HT对于疼痛刺激引起的疼痛反应有相反的影响，NE会增加疼痛的反应，而5-HT则会减弱疼痛反应。实验证实，大脑吲哚胺2，3-二加氧酶1（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO1）是色氨酸的代谢的限速酶，在抑郁症和疼痛共病的患者中是增加的。细胞因子可以提高IDO1的活性，从而减少5-HT的可用性。在大鼠的海马内部IL-1可以诱导IDO1的表达[18]。同时慢性疼痛引起的大鼠抑郁行为和IDO1的降低会导致双侧海马内犬尿氨酸/色氨酸比增加和海马5-HT/色氨酸比减少。
2.4 脑源性神经营养因子（BDNF）
BDNF在海马中广泛表达，主要集中在颗粒层、齿状回和CA1和CA3区的锥体细胞。BDNF可以通过神经传导物质比如谷氨酸、氨基丁酸、5 -羟色胺、NE、乙酰胆碱、激素等，参与神经中枢的可塑性调节，特别是压力诱导的海马可塑性的调节。实验证实，慢性疼痛和压力模型的大鼠海马内的BDNF蛋白及 mRNA 的表达是减少的，会引起包括海马在内的多个脑区神经元萎缩甚至消失，使用药物诱导大鼠大脑内BDNF增加可以起到抗抑郁及阵痛的效果[19]。抑郁和疼痛均可改变海马神经元中的cAMP反应元件结合蛋白（cAMP-response element bindingprotein，CREB）活性。而BDNF 基因启动子有 CREB 结合位点，因此BDNF 转录也可能受海马神经元中CREB 调节，而这些蛋白也被认为在介导疼痛或抑郁的突触可塑性中发挥作用。研究发现人类BDNF基因第 66 密码子蛋氨酸被缬氨酸替代（Val66Met）可影响BDNF的功能，同时可以减少重症抑郁患者海马区容量[20]。
2.5 免疫因子
在抑郁症和慢性疼痛患者中促炎性细胞因子是升高的[21]。实验研究发现，利血平可以诱发大鼠的疼痛和抑郁样行为，同时这些大鼠的海马和大脑皮层中是升高的[22]。例如，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）是人体重要的促炎性细胞因子，在海马体中这种免疫因子的过高表达影响抑郁症和慢性疼痛的发展。研究表明，过度表达肿瘤坏死因子的动物更容易出现慢性疼痛和抑郁行为[23]。海马体中局部增加TNF会产生持续性的疼痛行为，这种疼痛行为与在CCI慢性疼痛模型观察到的相一致[24]。抑郁症与TNF以及白细胞介素（interleukin，IL）的血清水平升高相关，尤其是中枢神经中IL-1以及血浆中IL-6[25]。坐骨神经慢性压迫模型的老鼠在结扎4周后出现抑郁样行为，同时伴随着海马内TNF增加和海马齿状回神经发生受损[26]。
3结语
综上所述，慢性疼痛和抑郁是常见的共患病，慢性疼痛会引起抑郁症状，抑郁症患者在情绪障碍时常伴有躯体疼痛，两者共患的机制尚不清楚。大脑边缘系统具有调节情绪和躯体感觉的功能，海马体作为边缘系统的主要组成部分，在抑郁症和疼痛的联系上是一个关键部位。慢性疼痛和抑郁症都可以产生海马的形态和神经可塑性的变化，包括海马体整体的萎缩，尤其是海马齿状回以及CA区的体积的减少，同时海马体内抑郁症和疼痛所共同作用的神经化学物质，尤其是神经免疫因子中的TNF及IL依旧是研究的热点。因此我们认为抑郁症和疼痛共同作用的海马的结构和功能的神经可塑性改变以及海马内神经化学物质的变化，可能能够进一步解释这两种疾病共病的发病机理和生理病理基础，把海马病变作为治疗靶点，可能是如何更好地治疗慢性疼痛和抑郁的设计策略关键，这种方法可能会比目前的治疗方法更有效并且有更少的副作用。
[参考文献]
[1] Sairanen M，Lucas G，Ernfors P，et al. Brain-derived neurotrophic factor and antidepressant drugs have different but coordinated effects on neuronal turnover，proliferation，and survival in the adult dentate gyrus[J]. Neurosci，2005，25（2）：1089–1094.
[2] Huang Y，Coupland NJ，Lebel RM，et al.Structural changes in hippocampal subfields in major depressive disorder：A high-field magnetic resonance imaging study[J]. Biol Psychiatry，2013，74（1）：62-68.
[3] Travis S，Coupland NJ，Silversone PH，et al.Dentate gyrus volume and memory performance in major depression disorder[J]. Affect Disord，2015，172：159-164.
[4] Duric V，McCarson KE. Hippocampal neurokinin-1 receptor and brainderived neurotrophic factor gene expression is decreased in rat models of pain and stress[J]. Neuroscience，2005，133（4）：999-1006.
[5] Frodl TS，Koutsouleris N，Bottlender R，et al. Depression-related variation in brain morphology over 3 years：Effects of stress？[J]. Arch. Gen. Psychiatry，2008，65（10）： 1156-1165.
[6] Duric V，McCarson KE. Persistent pain produces stress-like alterations in hippocampal neurogenesis and gene expression[J]. Pain，2006，7（8）：544-555.
[7] Santarelli L，Saxe M，Gross C，et al. Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants[J]. Science，2003，301（5634）：805-809.
[8] Baliki MN，Petre B，Torbey S，et al. Corticostriatal functional connectivity predicts transition to chronic back pain[J]. Nat Neurosci，2012，15（8）：1117-1119.
[9] Mutso AA，Radzicki D，Baliki MN，et al. Abnormalities in hippocampal functioning with persistent pain[J]. Neurosci，2012，32（17）：5747-5756.
[10] Kuwatsuka K，Hayashi H，Onoue Y，et al. The mechanisms of electroconvulsive stimuli in BrdU-positive cells of the dentate gyrus in ACTH-treated rats[J]. Pharmacol. Sci，2013，122（1）：34-41.
[11] McEwen BS，Kalia M. The role of corticosteroids and stress in chronic pain conditions[J]. Metabolism，2010，59（Suppl. 1）：S9–S15.
[12] Mutso AA，Petre B，Huang L，et al. Reorganization of hippocampal functional connectivity with transition to chronic back pain[J]. Neurophysiol，2014，111（5）：1065-1076.
[13] Strange BA， Witter MP， Lein ES，et al. Functional organization of the hippocampal longitudinal axis[J]. Nat Rev Neurosci，2014，15（10），655-669.
[14] OLeary OF，Cryan JF. A ventral view on antidepressant action：Roles for adult hippocampal neurogenesis along the dorsoventral axis[J]. Trends Pharmacol，2014，35（12）：675-687.
[15] McEwen BS. Glucocorticoids，depression，and mood disorders：structural remodeling in the brain[J]. Metabolism，2005，54（5 Suppl 1）：20-23.
[16] Duric V，McCarson KE. Hippocampal neurokinin-1 receptor and brainderived neurotrophic factor gene expression is decreased in rat models of pain and stress[J]. Neuroscience，2005，133（4）：999-1006.
[17] Harkin A，Connor TJ，Burns MP，et al. Nitric oxide synthase inhibitors augment the effects of serotonin re-uptake inhibitors in the forced swimming test[J]. Eur Neuropsychopharmacol，2004，14（4）：274-281.
[18] Kim H，Chen L，Lim G，et al. Brain indoleamine 2，3-dioxygenase contributes to the comorbidity of pain and depression[J]. Clin Investig，2012，122（8）：2940-2954.
[19] Tanti A，Belzung C. Neurogenesis along the septo-temporal axis of the hippocampus：Are depression and the action of antidepressants region-specific[J]. Neuroscience，2013，252：234-252.
[20] Dwivedi Y. Involvement of brain-derived neurotrophic factor in late-life depression[J]. Am J Geriatr Psychiar，2013， 21（5）：433-49.
[21] Martinez J M，Garakani A，Yehuda R，et al. Proinflammatory and“resiliency” proteins in the CSF of patients with major depression[J]. Depress Anxiety，2012，29（1）：32-38.
[22] Arora V，Chopra K. Possible involvement of oxido-nitrosative stress induced neuro-inflammatory cascade and monoaminergic pathway：Underpinning the correlation between nociceptive and depressive behaviour in a rodent model[J]. Affect Disord，2013，151（3）：1041-1052.
[23] Felger JC，Lotrich FE. Inflammatory cytokines in depression：Neurobiological mechanisms and therapeutic implications[J]. Neuroscience，2013，246：199-229.
[24] Martuscello RT，Spengler RN，Bonoiu AC，et al. Increasing TNF levels solely in the rat hippocampus produces persistent pain-like symptoms[J]. Pain，2012，153（9）：1871-1882.
[25] Xu Y，Zhang L，Shao T，et al. Ferulic acid increases pain threshold and ameliorates depression-like behaviors in reserpine-treated mice：Behavioral and neurobiological analyses[J]. Metab. Brain Dis，2013，28（4）：571-583.
[26] Dellarole A，Morton P，Brambilla R，et al. Neuropathic pain-induced depressive-like behavior and hippocampal neurogenesis and plasticity are dependent on TNFR1 signaling[J]. Brain Behav， Immun，2014，41：65-81.
（收稿日期：2016-11-13）
