施彦 林鹏耀 华闪闪 阮薏蒙 李波
[摘要] 目的 应用光学相干断层扫描血管成像，评价康柏西普对糖尿病黄斑水肿黄斑区视网膜微循环生物图像变化的影响。 方法 前瞻性病例研究，对2020年1月至2021年1月宁波市第一医院眼科中心48例受试者的80眼进行每月一次的康柏西普玻璃体腔注射并分析，所有定量分析比较均使用生物图像分析软件进行，包括中心凹无血管区（FAZ）面积和圆度指数以及血管复杂性参数。 结果 在FAZ面积、FAZ CI、NoB和tBL中，术前与术后3个月各期相比，FAZ面积、SCP层的FAZ CI、NoB和tBL比较，差异均无统计学意义（F=0.082，0.215，0.875，1.873，P=0.970，0.885，0.458，0.141，P>0.05）。 结论 本研究记录了在康柏西普注射下糖尿病黄斑水肿患者黄斑区发生的视网膜微循环变化，随着时间的进展并未发生显著的变化。可以通过OCTA分析糖尿病黄斑水肿视网膜微循环的变化。
[关键词] 光学相干断层扫描血管成像;康柏西普;糖尿病黄斑水肿;生物图像
[中图分类号] R774.5 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2022）09-0067-04
Evaluation of the effect of conbercept on retinal microcirculation in macular area of diabetic macular edema based on optical coherence tomography angiography
SHI Yan LIN Pengyao HUA Shanshan RUAN Yimeng LI Bo
Ophthalmic Center， Ningbo First Hospital，Ningbo 315010，China
[Abstract] Objective To evaluate the changes of biological images of retinal microcirculation in diabetic macular edema using optical coherence tomography angiography（OCTA）. Methods In a prospective case study，a total of 80 eyes of 48 subjects in the Ophthalmic Center of Ningbo First Hospital from January 2020 to January 2021 receive intravitreal injection with conbercept once a month and analyzed.All quantitative analysis and comparison were carried out by using biological image analysis software，including the area and roundness index of foveal avascular zone（FAZ） and vascular complexity parameters. Results There were no significant differences in FAZ area， FAZ CI in SCP layer，NoB and tBL before and 3 months after operation（F=0.082，0.215，0.875， 1.873，P=0.970，0.885，0.458， 0.141，P>0.05）. Conclusion This study recorded the changes of retinal microcirculation in macular area of diabetic patients with macular edema after the injection of conbercept， which did not change significantly with the progress of time. The changes of retinal microcirculation in diabetic macular edema can be analyzed by OCTA.
[Key words] Optical coherence tomography angiography; Conbercept; Diabetic macular edema; Biological image
糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）是糖尿病眼部并发症，据统计DME在40岁以上糖尿病人群中的患病率为5.2%[1]，是糖尿病患者视力受损的首要原因[2-4]。研究证明，抗VEGF治疗能有效抑制视网膜新生血管形成，减轻血管渗漏，促进黄斑水肿消退，改善患者视力，因而已成为DME一线治疗方法[5-6]。目前针对抗VEGF治疗对视网膜微循环影响的观点不一。有学者认为，抗VEGF药物同时会加速DME患者视网膜毛细血管闭塞情况的进展，继而增加视力受损的严重程度[7-8]。另一些研究则持相反的观点[9]。光学相干断层扫描血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）是一种新型的、无创性的眼底血管成像方法，能够更精确地定性分析视网膜结构形态改变，对视网膜浅层、视网膜深层、脉络膜层毛细血管微循环结构清晰成像，能够为视网膜、黄斑区提供高分辨率、分层分析的三维图像。本研究使用最新的OCTA技术对玻璃体内多次注射抗VEGF代表药物康柏西普后DME的黄斑区微循环结构改变进行评价，并探讨其影响，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
前瞻性病例研究。2020年1月至2021年1月宁波市第一医院眼科中心的受试者行眼底荧光血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）后，明确受试者为非增殖期糖尿病性视网膜病变合并DME，纳入本研究48例80眼，其中男23例40眼，女25例40眼，年龄39～69岁，平均（54.31±5.09）岁。
1.2 纳入及排除标准
纳入标准：依据2019年美国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南[10]，经FFA检查，确诊为非增殖期糖尿病性视网膜病变的DME。排除标准：①散瞳后眼底检查所见具有增殖期糖尿病视网膜病变受试者;②不能较好地配合所需检查;③具有青光眼、葡萄膜炎等病史者;④曾行视网膜光凝、玻璃体切除等任何形式的眼内手术，屈光介质混浊者。本研究中所有受试者及其家属均被告知详情并签署知情同意书，而且本研究通过宁波市第一医院医学伦理委员会的审批（批准号：2018-R072），符合赫尔辛基宣言中的伦理学标准。
1.3 方法
所有入选的受试者均接受眼压、裂隙灯和散瞳下眼底检查、FFA与OCTA检查（heidelberg engineering，germany）。所有受试者均接受连续3个月每月1次的玻璃体内注射0.5 mg康柏西普治疗，由同一术者进行所有玻璃体腔内注药术。并分别于注射前及第1次、第2次、第3次注射后行OCTA检查。OCTA检查时所有受试者均在检查前用复方托吡卡胺滴眼液散瞳30 min左右，至瞳孔至少散大至5 mm，嘱受检者正坐于OCTA仪器前，采集OCTA一系列图像。由同一名熟练的医师完成所有患者的OCTA检查。
1.4 观察指标
ImageJ分析法：version 1.52 p （http：//imagej.nih.gov/ij/; provided in the public domain by the national institutes of health，bethesda，MD，USA）[11]。本研究采用表层毛细血管层（superficial capillary plexus，SCP）的指标，因为该层的中心凹无血管区（the foveal avascular zone，FAZ）显示更为清晰，边界更为明确。利用SCP图像，选择工具，手工勾画出FAZ轮廓，软件自动计算出FAZ的周长和面积。然后使用以下公式对FAZ 圆度指数 （circularity index，CI）进行测定：FAZ CI=（4πx面积）/周长2。CI是形状规律性的表达，其值越接近1，形状越相似[12]。将图像转化为8-bit及二值化，并将图像骨骼化，进行图像骨骼化分析，关注2个参数：NoB（number of branches in the area，区域内分支数量）和tBL（total sum of the single branches′length in the area，区域内单个分支长度的总和）[13]。
1.5 统计学方法
所有数据采用SPSS 25.0进行统计学处理。变量资料以（x±s）表示。不同时间点数据之间比较应用重复测量资料方差分析法，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 术前及术后眼压变化比较
术前及术后1、2、3个月眼压值分别为（14.313±3.306）mmHg、（13.963±3.211）mmHg、（14.075±3.500）mmHg、（13.962±3.588）mmHg，差异无统计学意义（F=0.194，P=0.900）。见表1。
2.2 术前及术后黄斑区参数资料比较
术前与术后3个月各期相比，FAZ面积、SCP层的FAZ CI、NoB和tBL，差异无统计学意义（F=0.082，0.215， 0.875，1.873，P=0.970，0.885，0.458，0.141）。见表2。
2.3 术前及术后黄斑区参数变化箱式图
提示FAZ面积、FAZ CI、NoB、tBL随着注射康柏西普后时间进展的变化趋势，均无显著变化。见图1～4。
3 讨论
随着社会经济的发展及人类寿命的增加，糖尿病患者不断增加，DME的患病率也呈高速增长趋势[14]。目前已证实抗VEGF治疗可以有效减轻黄斑水肿，改善DME的黄斑水肿程度[5]，目前已有研究表明康柏西普作为抗VEGF的代表药物对于治疗增生型糖尿病视网膜病变具有很好的安全性和疗效[15]。但也有研究认为，虽然经抗VEGF治疗后黄斑水肿明显改善，但同时也会加速DME患者视网膜毛细血管闭塞情况的进展，继而增加视力受损的严重程度[7-8]，所以提醒笔者可以观察DME黄斑区视网膜微循环的变化来评价康柏西普对其的影响。
OCTA是最近在临床实践中引入的一种方法，通过对视网膜血管层的分割，可以对视网膜微血管系统进行详细的描述。它是一种新的非侵入性成像技术，通过计算在一个给定的视网膜位置反复获得扫描的运动对比度来成像视网膜和脉络膜微血管系统。在DME微循环评估中具有很好的优越性[16]。同时也有研究发现糖尿病患者视网膜病变通常出现在糖尿病全身疾病比如糖尿病肾病之前[17]，且随着DME的进展，NPDR患眼存在不同程度的黄斑区浅层和深层视网膜血流密度的下降，其中以颞侧象限最显著[18]。因此尽早发现视网膜病理的改变情况有助于患者的治疗，这方面的判断往往也需依赖于OCTA。
最近，Gildea发表了一篇关于OCTA在糖尿病患者多种微血管参数评估中的诊断价值的综述，并强调了OCTA技术在小动脉瘤的识别和定位中的作用;术前新血管形成及毛细血管无灌注区可视化;检测FAZ放大以及血管灌注和分支复杂性的重建和量化[19]。本研究中，OCTA测量显示，FAZ面积在术前及术后各期眼压差异均无统计学意义（P>0.05），与Campochiaro等[9]研究结果基本一致，不会增大无血管区面积。最近提出了不同的定量评价DME中FAZ圆度的方法[20-21]。本研究中，CI是SCP中FAZ变化的一个参数。从术前到术后各组，均没有明显的下降趋势（均P>0.05），这意味着随着康柏西普药物的治疗，FAZ的规律性并没有逐渐消失。有学者认为，NoB和tBL的减少可能是因小分支血管的丢失导致视网膜血管分支复杂性的降低[22]。同时也说明微血管网络的复杂性随着微循环破坏而逐步降低[23]。本研究发现与术前相比，术后各期黄斑区NoB和tBL没有明显减少（P>0.05）。以上表明DME发生发展过程中VEGF的异常升高已经导致视网膜血管发生不可逆性损伤，康柏西普在抑制新生血管、减轻黄斑水肿的同时，并不会加剧黄斑区毛细血管网的无灌注状态。未对DME受试者黄斑区拱环周围视网膜毛细血管闭塞情况造成进一步损伤。
当然本研究也有一些不足之处：OCTA并不是适用于所有的DME受试者，需要受试者有清晰的屈光介质及较好的视力，对合并PDR等视力较差的受试者难度较大。同时也需要更大样本量以及更长的观察时间，以更好地了解糖尿病视网膜疾病微循环损伤的确切程度。
综上所述，通过OCTA定量分析，DME受试者在康柏西普玻璃体内注射治疗后，OCTA血管参数没有出现明显变化，提示黄斑区微循环没有受到较大的影响，这为通过OCTA监测DME视网膜微循环变化以评估康柏西普治疗DME的临床疗效等方面提供了重要量化指标，从而能更加及时地对患者黄斑区进行监测。
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（收稿日期：2021-06-07）
