沈春娟 许胜峰 许正芬
[摘要] 目的 探究治疗前1小时经阴道给予患者米索前列醇400?g，对高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）治疗子宫肌瘤的超声时间及治疗效果的影响。方法 回顾性分析2020年7月至2022年1月在嘉兴市妇幼保健院诊断为子宫肌瘤并接受HIFU治疗的患者123例，按照治疗方法分为常规HIFU治疗组（对照组，n=66）和米索前列醇联合HIFU治疗组（米索前列醇组，n=57），比较两组的超声时间，治疗中、治疗后不良并发症，治疗后6个月子宫肌瘤体积及临床症状随访。结果 米索前列醇组术中出现治疗区疼痛率显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。米索前列醇组中，超声时间显著短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗后子宫肌瘤体积、子宫肌瘤体积缩小率及临床症状情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 在HIFU治疗前1小时对患者经阴道给予400?g米索前列醇治疗子宫肌瘤，可显著缩短超声时间，对提高治疗效率有着积极作用，但并未显著减小治疗后6月的子宫肌瘤体积及减轻患者相关临床症状。
[关键词] 高强度聚焦超声；子宫肌瘤；米索前列醇；超声时间
[中图分类号] R737；R454 [文献标识码] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.02.023
[Abstract] Objective To investigate the effect of misoprostol 400?g given vaginally 1 hour before treatment on the duration of ultrasound and treatment outcome of uterine fibroids treated with high intensity focused ultrasound （HIFU）. Methods A total of 123 patients diagnosed with uterine fibroids and treated with HIFU at Jiaxing Maternity and Child Health Care Hospital from July 2020 to January 2022 were retrospectively analyzed and divided into conventional HIFU treatment group （the control group， n=66） and misoprostol combined with HIFU treatment group （misoprostol group， n=57） according to the treatment method， compared the ultrasound time， intraoperative and postoperative adverse complications， uterine fibroids at 6 months postoperatively between the two groups volume and clinical symptoms at follow-up. Results In the misoprostol group， the rate of treatment area was significantly higher than that in the control group， with a statistically significant difference （P<0.05）. In the misoprostol group， the ultrasound time was significantly shorter than that in the control group， with a statistically significant difference （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the postoperative fibroid volume， fibroid volume reduction rate and clinical symptom relief between the two groups （P>0.05） Conclusion The vaginal administration of 400?g of misoprostol to patients 1 hour before HIFU treatment for fibroids significantly reduce the ultrasound time and has a positive effect on the efficiency of treatment， but can not significantly reduce the volume of fibroids at 6 months postoperatively or reduce the clinical symptoms associated with the patients.
[Key words] High intensity focused ultrasound; uterine fibroids; misoprostol; ultrasonic time
子宫肌瘤是妇科常见的子宫良性疾病，可伴有经量增多、经期延长、继发贫血及痛经等症状，发生率为40%左右[1]。病理组织学上为对激素敏感、含有纤维结缔组织的良性平滑肌肿瘤。绝经后，子宫肌瘤退化并可能钙化[2]。目前临床上治疗子宫肌瘤的方法包括药物保守和手术治疗，主要取决于年龄、症状，孕产次及生育要求等，目前手术治疗仍是治疗子宫肌瘤的金标准。随着医学不断发展，由于许多子宫肌瘤患者因手术、麻醉及相关并发症拒绝手术治疗，所以需要寻求更高精准、无创、耐受性好的治疗方法。
1999年Law等[3]率先提出高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）治疗子宫肌瘤。HIFU技术以其非侵入性的治疗方式，成为患者的一个新选择。HIFU是由聚焦超声束直接作用于子宫肌瘤的病灶，造成病灶组织的凝固性坏死，从而阻止病灶组织的生长，使其缩小、减轻或缓解子宫肌瘤引起的症状和体征[4]。HIFU消融治疗全程均在超声实时监控下进行，并可结合超声造影，对病灶大小、范围、周围组织情况都有直观显影，并且已有临床研究肯定了HIFU消融对子宫肌瘤所致月经量多、痛经等症状的中远期疗效及安全性[5]。
米索前列醇片是合成的前列腺素E1衍生物，具有多重的临床作用，最初用于治疗胃溃疡，现多用于终止妊娠、诱发宫颈成熟、治疗产后出血等，具有明显的促进子宫肌肉收缩的作用。目前国内外关于HIFU联合米索前列醇治疗子宫肌瘤的研究相对较少。所以，本研究在HIFU治疗子宫肌瘤的过程中通过试探性应用米索前列醇，判断能否有减少病灶血供、增加超声能量的沉积、提高HIFU治疗子宫肌瘤的有效率，探讨经阴道给予米索前列醇400μg对HIFU超声时间及治疗效果的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2020年7月至2022年1月在嘉兴市妇幼保健院诊断为子宫肌瘤并接受HIFU治疗的患者123例，按照治疗方法分为常规HIFU治疗组（对照组，n=66）和米索前列醇联合HIFU治疗组（米索前列醇组，n=57）。纳入标准：①均有不同程度的临床症状（月经量多，痛经，尿频等）；②B超诊断为子宫肌瘤，3cm<肌瘤最大直径<8cm，数目<3个；③彩色多普勒血流分级Ⅲ～Ⅳ级；④绝经前；⑤能够配合治疗；⑥治疗前超声定位通道安全，子宫肌瘤病灶清晰可见。排除标准：①心、肝、肾疾病及肾上腺皮质功能不全者；②有使用前列腺素类药物禁忌者，如青光眼、哮喘及过敏体质者禁用；③生殖器炎症，如外阴炎、阴道炎，宫颈重度糜烂、盆腔炎、性传播疾病等，应经过治疗后再治疗；④全身情况不良、不能耐受治疗者；⑤妊娠期患者；⑥过度肥胖，HIFU无法定位到病灶者；⑦下腹部腹壁做过手术，疤痕宽度>1cm；⑧曾行腹壁抽脂手术；⑨不能仰卧1小时者；⑩合并胶原结缔组织病、先天性心脏病、生殖道畸形、盆腔或脊柱、肢体畸形者。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经嘉兴市妇幼保健院医学伦理委员会审核批准[伦理审批号：2018（伦）-25]，患者均签署知情同意书及HIFU治疗知情同意书。
1.2 方法
对照组采用常规经典HIFU治疗流程，米索前列醇组在HIFU治疗前1小时经阴道给予400?g米索前列醇（生产单位：华润紫竹药业有限公司，批准文号：国药准字H20000668，规格：0.2?g）。两组均选择在非月经期治疗，治疗前均行血常规、凝血检查、肝肾功能、心电图检查，白带分析，治疗时适当充盈膀胱。HIFU治疗前，患者腹部皮肤脱气脱脂，取平卧位，保持意识清醒。治疗深度为166mm，机载B超确定子宫肌瘤的位置、直径、形态及血流分级，扫描并确定好辐照层面，设置层间距为4mm。治疗方式由点成面，由面组成体，辐照功率280～300W。患者均实施一次消融治疗，当肌瘤内出现明显的灰度变化时停止治疗。用彩色多普勒血流成像对瘤体血流进行分级，0级为无血流，I级为1～2个点状稀少血流，Ⅱ级为3～4个点状、1～2个条状较丰富血流，Ⅲ级为大于4个点状、大于2个条状的丰富血流，如彩色多普勒提示血流Ⅱ～Ⅲ级，则重复治疗，直至彩色多普勒提示血流0～I级。治疗结束后观察尿液颜色。术后监护生命体征2h后开始进流质饮食。高强度超声聚焦治疗系统由深圳普罗惠仁医疗科技有限公司生产（PRO-2008型）。
1.3 观察指标
包括超声时间、HIFU治疗及HIFU治疗后不良并发症发生情况、治疗前和治疗后6个月进行的临床症状随访及子宫肌瘤体积随访情况。子宫肌瘤体积计算公式=L（mm）×W（mm）×D（mm）×0.5233（L、W、D分别为肌瘤的横径、纵径、厚径）。肌瘤体积缩小率=（治疗前体积-治疗后体积）/治疗前体积×100%。
1.4 统计学方法
采用SPSS 25.0统计学软件对数据进行处理分析。呈正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验。计数资料采用例数（百分比）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料比较
两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 不良并发症比较
米索前列醇组治疗中出现治疗区疼痛率显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者的其他不良并发症指标比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.3 超声时间及术后6个月子宫肌瘤体积变化及临床症状缓解比较
米索前列醇组超声时间显著短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗后6个月子宫肌瘤体积、子宫肌瘤体积缩小率及临床症状缓解比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。
3 讨论
HIFU治疗血液供应丰富的子宫肌瘤，消融难度增加。尽管在实时监控超声显示靶区未出现团块状高回声改变或整体灰度明显增加的区域时进行了剂量补偿，但消融范围仍低于相对血液供应欠丰富的病灶，且未完全覆盖病灶边缘，以致有些患者治疗后病灶缩小及症状缓解不明显[6]。目前研究发现影响HIFU治疗子宫肌瘤消融率的相关因素主要为子宫肌瘤直径、子宫肌瘤血流供应、子宫肌瘤类型、子宫肌瘤位置，腹壁脂肪厚度[7]。许多研究通过减少子宫肌瘤血流供应来增加HIFU治疗效果。本研究发现HIFU联合米索前列醇较对照组，超声时间明显缩小，但术后随访子宫肌瘤缩小程度及患者相关临床症状缓解差异无统计学意义。米索前列醇组术中治疗区疼痛显著增多，其他相关并发症差异无统计学意义。
本研究发现HIFU联合米索前列醇较对照组，超声时间明显缩小。可能机制：米索前列醇的子宫肌肉收缩以及子宫动脉的血管收缩作用为HIFU联合米索前列醇缩短手术时间的主要原因。米索前列醇是一种前列腺素类似物，具有明显的促进子宫肌肉收缩的作用，给药方便，起效快[8]。Fan等[9]研究发现米索前列醇不仅可使子宫肌肉收缩引起血管结构收缩和血流减少，也可直接作用于子宫动脉，起血管收缩作用。超声在组织内能量沉积的主要影响因素为血液冷却效应，超声与生物组织相互作用产生的热效应引起局部的高温（60℃以上），瞬时（1～3s）可致组织细胞热凝固坏死，而流动的血液可迅速将部分热量带走致局部温度下降，从而降低了超声效应，引起损伤受阻，损伤所需能量增加，部分患者疗效欠佳[10]。米索前列醇的子宫肌肉收缩以及子宫动脉的血管收缩作用减少血流以致于不会快速将热量带走，增强超声效应及缩短手术时间。
但本研究治疗后随访发现子宫肌瘤缩小程度及患者相关临床症状无明显差异。许多研究发现缩宫素联合HIFU可显著缩小子宫肌瘤体积及相关临床症状[11-13]。但是缩宫素半衰期较短，约4～5min，而且其作用与子宫的缩宫素受体有关，正常足月分娩时胎膜及羊水、子宫的缩宫素受体会明显增加，使得缩宫素能发挥明显的促进子宫收缩的作用，但对于非妊娠期子宫，因缩宫素受体较少，对缩宫素并不敏感。而有报道在子宫肌瘤剥除术时使用米索前列醇效果要明显优于缩宫素组，缩短了治疗时间，减少了术中出血量，并且米索前列醇半衰期要明显长于缩宫素，在术后也能起到促进子宫收缩、促进子宫恢复的作用[14]。米索前列醇不受缩宫素受体影响，子宫肌肉收缩以及子宫动脉的血管收缩作用较缩宫素强，且疗效更持久[15]。可能正是因为血管剧烈收缩会导致子宫肌瘤血管暂时性坏死，而非超声聚焦引起的凝固性坏死[16]。选择合适的药物和剂量显得尤为重要，既能使血管收缩到足以增加坏死，又不会降低HIFU的疗效。因此，对于米索前列醇的最佳剂量和给药途径需要进一步研究。
子宫肌瘤经HIFU治疗后，短时间内会产生轻微的不良反应：骶尾部或治疗区疼痛，低热，下肢感觉运动功能异常，皮肤烫伤，血尿及少量阴道流血等不良反应。本研究骶尾部，低热，下肢感觉运动功能异常，皮肤烫伤，血尿及少量阴道流血并无明显差异。但米索前列醇组治疗中治疗区疼痛显著增多。考虑米索前列醇引起的子宫肌肉收缩及血管剧烈收缩，暂时性缺血坏死可能导致术中治疗区疼痛增加，需进一步研究来验证此推测。
应用米索前列醇提高HIFU治疗子宫肌瘤的疗效是一个创新性研究。在HIFU治疗前1小时阴道塞400?g米索前列醇治疗子宫肌瘤时显著缩短了超声时间，对提高治疗效率有着积极作用，但并未显著减小治疗后6个月子宫肌瘤体积及减轻患者相关临床症状。
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（收稿日期：2022–08–30）
（修回日期：2022–12–05）
