王永英，李红玲，邵香香，马未节，潘旭红
·个案报道·
重型特发性多中心型Castleman病1例
王永英1，李红玲2，邵香香1，马未节1，潘旭红1
1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃兰州 730000；2.甘肃省人民医院肿瘤内科，甘肃兰州 730000
Castleman病（Castleman disease，CD）是一种尚未明确发病原因的淋巴增生性疾病，又称巨大淋巴结增生症，临床较为罕见且无特异性，漏诊误诊率较高。本文介绍1例重型特发性多中心型Castleman病（idiopathic multicentric Castleman disease，iMCD）患者的诊治经过，并通过文献复习总结该病的诊断及治疗现状，指出对于其他方案治疗失败的重型iMCD患者，使用硼替佐米联合地塞米松可以提供长期的临床效益。
Castleman；重型特发性多中心型Castleman病；硼替佐米
特发性多中心型Castleman病（idiopathic multicentric Castleman disease，iMCD）是一种由促炎细胞因子驱动的罕见病[1]。由于其发病率低、临床表现多样且缺乏特异性的肿瘤标志物，使该病的漏诊和误诊更加常见。本文对2012年4月就诊于甘肃省人民医院肿瘤内科的1例危重iMCD患者进行报道并复习相关文献。
1 病例资料
患者，男性，45岁，于2009年4月因双下肢水肿伴疲劳1年、腹胀2个月余入院。入院时查体：慢性病面容，面部有红色丘疹，左肋缘下2cm处可触及脾脏伴有轻压痛。双下肢有明显水肿。未触及浅表淋巴结肿大，其余未见明显异常。入院后实验室检查结果显示：血红蛋白117g/L，白蛋白26.5g/L、乳酸脱氢酶60IU/L，C反应蛋白16.30mg/L，β2微球蛋白3.43mg/L，24h尿蛋白0.36g/24h，免疫球蛋白A 2.99g/L。血清IgG、IgM均在正常范围内，免疫电泳未见异常，人类免疫缺陷病毒、人类疱疹病毒-8、抗核抗体、抗dsDNA抗体和抗SSA抗体均为阴性。类风湿因子和肿瘤标志物无异常。腹部超声提示腹水伴肝脾肿大。腹腔引流送检提示为渗出液：腹水/血清总蛋白29.1g/L，腹水/血清乳酸脱氢酶34IU/L，白细胞计数80×106/L，且样本中未检测到恶性细胞。CT示左侧胸腔积液、腹水、心包积液、肝脾肿大且腹膜后区域有多个强化灶。完善PET-CT提示患者存在胸腔积液、腹水、肝脾肿大，且腹膜后多发淋巴结肿大（最大直径10mm），葡萄糖代谢增加，提示可能存在良性病变，但不完全排除恶性可能，进一步完善腹膜后淋巴结穿刺活检，光镜下观察到淋巴滤泡，周围淋巴结呈同心圆样排列，卵泡间可见生发中心增生、大量浆细胞及少量淋巴浸润，部分浆细胞具有轻度异型性，结果提示：浆细胞型CD。免疫组化结果提示：CD138（+）、CD20（+）、CD68（+）、CD3（+）、CD56（–）、Ki-67 10%，人类疱疹病毒-8、病毒潜伏期相关核抗原阴性，结合该患者临床表现和各项实验室及影像学检查结果，排除感染性疾病、实体肿瘤、自身免疫性疾病，明确诊断为iMCD。
2 治疗及随访经过
由于该病发病率低，当时还没有针对iMCD的标准治疗方法。为了控制病情进展，于2009年5月采用环磷酰胺、长春新碱、地塞米松方案进行3个周期化疗，患者的临床症状没有改善，血红蛋白降至68g/L，红细胞沉降率140mm/h，腹部超声提示：多发腹腔后淋巴结略有减少，但腹腔积液未减少。2009年9月采用利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松方案后，疾病进展迅速，患者出现急性心力衰竭、肺部感染和肾功能不全，体质量从65kg下降至35kg，腹水和胸腔积液迅速进展。实验室检查显示：血红蛋白69g/L，白细胞计数18.7×109/L，肌酐40.6μmol/L，红细胞沉降率95mm/h，24h尿蛋白 0.78g/24h，血肌酐141μmol/L，内生肌酐清除率48.6ml/min，尿素34.7mmol/L。评估患者当时的身体状况，美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分为4分，遂停止化疗。积极输注白蛋白和红细胞，予利尿、抗感染等其他对症治疗。患者的一般情况有所改善后，于2009年12月使用干扰素α和沙利度胺。经过11个月免疫调节治疗后，患者整体情况较前有所好转。实验室检查显示：血红蛋白升高至102g/L，白蛋白升高至31.2g/L。然后，于2010年11月，采用利妥昔单抗与干扰素α和沙利度胺联合方案。治疗5个周期后，患者腹膜后肿大淋巴结大小均未减小，评估病情进展缓慢。2011年3月，开始尝试硼替佐米联合地塞米松方案。治疗3个周期后，实验室检查显示：血红蛋白升高至130g/L，白蛋白升高至37.8g/L。超声检查显示腹膜后肿大淋巴结缩小，腹水较前明显减少。此时评估患者病情部分缓解。病程中患者出现腹痛，超声检查提示胆囊结石。于2011年8月行经内镜逆行胰胆管造影手术，术后继续进行3个周期硼替佐米联合地塞米松的化疗。本治疗方案中，患者体质量开始增加，四肢肌力逐渐恢复，双下肢水肿明显消失，ECOG评分为1分。2012年4月，该患者的实验室检查结果显示：血红蛋白升高至153g/L，白蛋白升高至39.7g/L。CT扫描显示脾脏、肝和腹膜后肿大淋巴结完全消退。患者的ECOG评分为1分。截至2022年8月，患者一般情况良好，暂无不良事件发生。
3 讨论
CD是一组具有相同形态学特征的异质性疾病。根据临床表现可分为单中心型CD（unicentric Castleman disease，UCD）和多中心型CD（multicentric Castleman disease，MCD）。UCD患者仅有1个肿大的淋巴结且轻微的临床症状，通常可通过手术切除治愈。MCD则包括HHV-8阳性与HHV-8阴性的iMCD。HHV-8阳性的MCD常发生在HIV感染或其他免疫缺陷原因的情况下。
近年来，对iMCD的诊断、分类、发病机制和治疗等方面取得了较大的进展。此外，根据2018年发表的iMCD诊断共识，可将患者分为非严重或重度，评估项目包括：①ECOG评分≥2分；②Ⅳ期肾功能障碍；③全身水肿和（或）腹水和（或）胸膜、心包积液；④血红蛋白≤80g/L；⑤肺受累/间质性肺炎伴呼吸困难[2]。根据以上诊断标准，患者最终被确定为重度iMCD。iMCD患者预后较差，特别是在具有高侵袭性的浆细胞亚型中，5年生存率仅51%～77%[3-4]。由于严重的iMCD患者常有明显的器官功能障碍，甚至是“细胞因子风暴”[5]。干扰素和沙利度胺除了具有免疫调节作用外，还具有抗病毒、抗血管生成的作用，且可能减少白细胞介素-6的产生，使它们成为MCD患者的有效治疗方法[6-7]。利妥昔单抗在许多病例报道中成功治愈了该类疾病[8]。然而，在当时缺乏iMCD规范治疗指南的情况下，尝试几种治疗方案均未达到治愈效果。最后，结合少数病例报告，使用硼替佐米联合地塞米松治疗，患者最终获得治愈并恢复正常生活。硼替佐米作为多发性骨髓瘤化疗方案的主要联合药物[9-10]。如今，硼替佐米作为一种联合化疗药物也被纳入了治疗iMCD的最新指南中[11-12]。
总之，本研究旨在提高临床医生对iMCD的认识，以探讨iMCD的诊断和治疗，在临床工作中需要更多的罕见病的病例报告，以探索罕见病的最佳管理。
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甘肃省省级重点研发计划–国际科技合作领域（20YF8WA096）
李红玲，电子信箱：lihongling1969@126.com
（2022–09–04）
（2023–05–14）
R730.144
A
10.3969/j.issn.1673-9701.2023.18.035
