罗元博 朱玫娟 柴小军 罗杰

(1 上海交通大学医学院附属仁济医院，上海，200127； 2 上海国际医学中心睡眠中心，上海，201318；3 上海太平康复医院睡眠康复中心，上海，201315)

躯体症状障碍(SSD)和慢性失眠障碍(CID)一直困扰着人们的生活，截止至2018年，全球范围内仍没有较为准确的SSD患病率统计数据[1]。2017年，中国普通人群的CID检出率达到了15%，60岁及以上人群高达35.9%[2-3]。这2种疾病严重影响了人们的正常生活，有关SSD与CID和抑郁、焦虑之间的关系以及其病理生理等研究也越来越多[4-5]。在一篇关于德国大学生SSD与CID共病率的现况研究中发现，当CID共病于抑郁或焦虑时，SSD的患病率更高[6]。在其他的文章中，我们也发现了很多指向SSD与CID之间联系的证据。我们认为，有CID的患者应被考虑并存SSD的情况；反之，被怀疑和诊断SSD的患者，应注意是否存在CID；CID可以作为SSD诊疗效果和复发的主要指标。

1 躯体症状障碍和慢性失眠障碍研究的现状

1.1 躯体症状障碍与慢性失眠障碍的基本概念与主要临床表现 SSD与CID的概念主要参考于DSM-V[7]。全球范围内仍未有较为准确的SSD患病率数据，但诸多学者相信普通人群SSD的患病率会高于普遍认同的4%[1]，SSD的发病率在成人中为5%～7%；2017年国内一项关于门诊患者SSD患病率的多中心调研发现综合医院门诊患者的SSD患病率达33.8%[8]。2017年我国的普通人群中CID的检出率达到15%[2]。

美国医学会发表的SSD评估量表-8(SSS-8)中的第八条，以及健康问卷躯体症状严重性量表-15(PHQ-15)中的第十五条均为“睡眠困难”[9]。国内调研显示，匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)得分与SSS-8得分成正相关(P<0.05)，发现睡眠质量越差，躯体化症状、焦虑症状、抑郁症状越明显；同时睡眠起始时间(入睡时间)越长，躯体化症状越明显[10]。

本篇综述从临床表现，病理生理，功能性磁共振成像(fMRI)以及心率变异性(HRV)等方面详述SSD和CID之间的联系及研究进展。

1.2 躯体症状障碍与慢性失眠障碍的临床表现联系

SSD和CID均为精神疾病[7]。精神疾病目前还是依靠临床表现作为诊断标准，疲惫、焦虑感等都是SSD和CID患者所共有的常见症状，且SSD的常见症状中便有CID[7，9]，这也提示二者的联系。因此，2种疾病临床表现出的联系就显得尤为重要。

1.2.1 情绪变化 情绪变化常见于SSD和CID[11-12]。通常认为，SSD最常见的临床表现为慢性的躯体疼痛[13]，其会使患者产生情绪变化，许多学者认为这一变化与CID带来的情绪变化是共通的。

Evans等[13]认为慢性的躯体疼痛带来的正面情绪及负面情绪会影响CID。其中正面情绪的作用还有待考证，但Subhadra[13]发现负面情绪起到了慢性躯体疼痛和CID的中介者(mediator)的作用，负面情绪的增多使慢性躯体疼痛患者伴发CID的风险增大。

其他学者也发现SSD患者的负面情绪更多，更容易冲动[14]，且更难以表达情绪[15]、识别情绪[16]；脑电图显示，CID患者对情绪的敏感性也有下降[17]，且CID患者中也有更多的负面情绪[18]：注意力难以维持[19]，冲动性加强[20]，低水平情绪表达[21]，情绪识别能力下降[22]等。借助fMRI，亦有发现SSD和CID均存在默认模式网络(DMN)的功能连接(FC)信号增强的现象[23-26]，而DMN与情绪的调控有密不可分的关联[27]。

情绪变化作为二者的共通点或许说明二者存在一定共同的病理机制，比如多巴胺影响冲动[28-29]，fMRI下背外侧前额叶皮质和顶叶内侧沟的信号降低会影响注意力[30]；其次，负面情绪的缓解或许在SSD与SD的治疗中能有更大的作用；虽然正面情绪缺乏对于CID的影响暂时缺乏临床证据，但有学者指出正面情绪增多可以阻滞疼痛通路[31]，进而改善睡眠，正面情绪的作用仍应受我们重视。

心境障碍作为已有一定病理基础的病理性情绪变化，它和SSD与CID之间的联系也应为我们所重视。CID与SSD和抑郁的关联[6，32-34]，和焦虑的关联[4，7，35]都已被都多方证实，或许从心境障碍的病理基础出发来研究SSD与CID的病理可以有更多的收获。

1.3 躯体症状障碍和慢性失眠障碍在病理生理上的联系

1.3.1 痛觉通路 躯体疼痛是SSD最常见的症状[7]，67%～88%的慢性疼痛患者伴有CID，至少50%的CID患者伴有慢性疼痛，我们不应忽视疼痛与CID间的关联[36-37]。有学者认为睡眠和疼痛之间的作用为双向[53]，有研究发现夜间人体对疼痛更为敏感，继而疼痛兴奋生理和心理两方面，从而再次影响患者睡眠[38-39]，且有多项研究表明，CID会延长疼痛时间[40-41]。正如DSM-V的SSD的病因中便有“对疼痛的高敏”一条，而CID患者正是符合这一病因的SSD高危人群。在此我们通过阿片受体与褪黑素这两方面总结了其中CID和SSD的联系。

1.3.2 阿片受体 阿片受体与CID之间的关系一直是研究的热点[41]。Wang等[41]在研究小鼠的术后痛与短期快速动眼期睡眠剥夺(REMCI)关系的实验中，发现当且仅当REMCI与手术同时发生的时候，mu受体和kappa受体才会有显着下降，小鼠此时会出现术后痛延长，但Kv1.2并无显着改变。Wang等[41]总结，REMCI本身并不会导致痛觉通路的改变，而是会加重或者延缓疼痛消失。

1.3.3 褪黑素 在CID的病因中，褪黑素的缺乏是目前的一个热点假说。早期便有研究表明，褪黑素在睡眠节律的调控中起重大作用，并可以起到助眠的效果[42]。褪黑素的前体是5-羟色胺，而5-羟色胺的缺乏正是目前公认的抑郁症病因，在Hardeland[43]的文章中便有提及关于情绪失调人群中褪黑素总量减少的现象，这也支持了抑郁症和CID之间的联系。褪黑素除了在睡眠方面的作用外，还能参与调控焦虑[44]、疼痛[45]，这些都是和SSD与CID密切相关的症状。在针对肌纤维痛的组合用镇痛药的文章中，学者发现褪黑素不论是单用还是联合用药，均能显着提升患者的纤维肌痛影响评估量表评分[46-47]；在针对头痛以及IBS的治疗中，褪黑素也有显着疗效[48-49]。

Chen[49]在一项小鼠实验中发现，褪黑素有选择性调控小三叉神经神经元Cav3.2通道，从而达到镇痛的效果作用。研究者总结出褪黑素镇痛机制为：经MT2偶联Gβγ蛋白调控的蛋白激酶C信号通路所调控，从而降低三叉神经神经元兴奋性以镇痛。这一结论支持了褪黑素在肌纤维痛、头痛以及IBS中的镇痛作用[48-50]。夜间睡眠时，会释放大量的褪黑素，通过镇痛的机制防止疼痛干扰睡眠[51]，而CID患者夜间的褪黑素分泌不足，弱化原本的镇痛效果，导致疼痛加剧，影响第2天的疼痛。

1.4 关于情绪变化中多巴胺的研究 Volkow等[52]在一项关于睡眠剥夺和多巴胺(DA)的对照试验中发现，睡眠剥夺可能存在下调D2,D3受体的作用；对照未剥夺睡眠样本，睡眠剥夺样本使用的利他林药效下降。利他林的药理机制是阻滞多巴胺转运体，从而增加DA浓度，这个对照实验说明了CID可能存在下调D2,D3受体的机制。在CI的症状学研究上，Fernandez-Mendoza等[53]发现CID与过度唤醒之间的关联，而唤醒与保持唤醒状态正是DA的功能。

我们在上文3.1情绪变化一节中提到，研究发现CID与SSD在情绪变化上均有致使冲动这一项[14，20]，而冲动有主由DA调控[28-29]，或许SSD患者中的DA水平也会有所改变，或者CID所致的DA受体水平下降或许也会间接影响SSD。CID对DA的具体机制，以及DA对疼痛的定性研究至今仍未有重大突破，或许这些可以作为未来的一个研究方向。

2 功能性磁共振

借助fMRI扫描SSD和CID患者大脑，均发现有DMN FC的增强[25-26]。FC代表着2组神经生理数据之间的统计学相关程度；DMN描述的是静息状态下大脑的功能，其功能包括调控情绪[24，27]。有研究显示，健康人群的DMN FC信号与疲惫、睡眠能力相关[54]，在CID患者中，Yu等[26]发现前DMN(aDMN)FC信号增强，而后DMN(pDMN)信号减弱，这点与其他研究相同[55]；在健康对照组中，aDMN与pDMN则保持着良好的平衡，aDMN FC下降，pDMN FC升高[23]。在SSD患者中，有文章显示DMN与SSD的病理可能呈强相关[56]，aDMN与pDMN的功能失衡也出现在了SSD患者中[24]，且SSD患者在DMN内侧前额叶皮质及左角回有增强的神经活动[25，57]。有部分学者提议将这一失衡作为CID或者SSD的影像学指标来参考，或许这可以作为CID和SSD之间的共通点进行研究。

3 心率变异性

研究进一步发现SSD和CID影响情绪表达和情绪识别的机制均为自主神经功能紊乱[58]，进而借助HRV来进一步研究[59-63]。HRV常用的指标有连续正常心搏间期均方差的平方根(RMSSD)、低频带(LF)、高频带(HF)等。LF混合了交感与副交感神经作用，与压力反射有关；HF代表了副交感神经作用，与呼吸作用有关[62]。在SSD患者中，LF与PHQ-15评分存在强正相关，尤其是女性患者，而男性患者的RMSDD相关度更高[63]；对照于健康人群，CID患者在N1期睡眠前出现了显着增大的LF功率[60]。关于SSD患者自主神经方面的研究至今非常少，主流推测为副交感神经主导躯体化症状，由于女性相较于男性更多为副交感主导，所以其LF与PHQ-15的联系更为紧密[63];此外，SSD作为一个与焦虑症状密不可分的疾病，认知行为治疗(CBT)显示出了极好的疗效[64]，而CBT可以有效提高广场恐惧症患者的HRV[65]，即也就是稳定其自主神经系统，或许这也提示了SSD与自主神经的关系。在睡眠起始障碍性失眠患者中，他们N1期前的LF功率明显增大，心率明显高于正常对照组，直到他们进入N2期后心率才大幅下降；从治疗上来看，CBT、放松疗法可以缓和CID患者的副交感兴奋，从而缓解症状，这一点在生理上也与HRV的逻辑一致[66]。以自主神经系统的紊乱为共通点，这也能解释为什幺SSD、CID、焦虑及其他心境障碍疾病会有这幺多的交集点，而其中SSD与CID共同出现的LF功率增大提示二者共通的自主神经紊乱。但需要注意，LF作为反应交感与副交感神经混合作用的指标与这2种疾病最为相关，或许也提示我们SSD与CID的神经异常需从交感与副交感两方面入手。

4 小结

SSD和CID之间的联系，其背后的生理病理机制已经逐渐为人们所知，当然，SSD和CID之间本质差别也不能因此忽视。SSD和CID之间的作用是双向的，SSD患者情绪的变化对CID的影响；CID患者阿片受体数量的减少以及褪黑素减少致使的镇痛效果减弱，DA水平的变化致使患者过早唤醒；抑郁和焦虑在SSD和CID之间所起的桥梁的作用及其背后的机制；fMRI及HRV所提示的相同的参考值，可以作为躯体症状障碍和慢性失眠障碍领域研究的参考方向。