金英
【摘要】 目的：探讨阿糖胞苷联合吡柔比星对白血病患者血清血管内皮生长因子（VEGF）及碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）水平的影响。方法：选取2017年2月-2019年2月本院收治的白血病患者74例，随机分为两组，对照组进行阿糖胞苷联合柔红霉素治疗，研究组进行阿糖胞苷联合吡柔比星治疗。比较两组疗效、VEGF和bFGF水平、毒副反应、感染情况。结果：治疗2个疗程后，研究组有效率为91.9%，高于对照组的73.0%（P<0.05）。两组化疗前VEGF、bFGF水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;两组化疗后VEGF、bFGF水平均有所下降，且研究组均低于对照组（P<0.05）;研究组毒副反应发生率为10.8%，感染发生率为10.8%，均低于对照组的37.8%和32.4%（P<0.05）。结论：白血病治疗中，阿糖胞苷联合吡柔比星的疗效较佳，可改善血清VEGF及bFGF因子水平，应该在临床上多加推广与应用。
【关键词】 阿糖胞苷 吡柔比星 白血病 血管内皮生长因子 碱性成纤维细胞生长因子
[Abstract] Objective： To investigate the effects of Cytarabine combined with Pirarubicin on serum vascular endothelial growth factor （VEGF） and basic fibroblast growth factor （bFGF） levels in leukemia patients. Method： Seventy-four patients with leukemia admitted to our hospital from February 2017 to February 2019 were randomly divided into two groups. The control group was treated with Cytarabine combined with Daunorubicin， the study group was treated with Cytarabine and Pirarubicin. The efficacy， VEGF and bFGF levels， side effects and infection were compared between two groups. Result： After 2 courses of treatment， the effective rate of the study group was 91.9%， which was higher than 73.0% of the control group （P<0.05）. There were no significant differences in the levels of VEGF and bFGF between two groups before chemotherapy （P>0.05）. The levels of VEGF and bFGF decreased after chemotherapy in both two groups， and the study group were lower than those of the control group （P<0.05）. The incidence of toxic side effects and the incidence of infection of the study group were 10.8% and 10.8%， which were lower than 37.8% and 32.4% of the control group （P<0.05）. Conclusion： In the treatment of leukemia， Cytarabine combined with Pirarubicin has better curative effect and can improve the levels of serum VEGF and bFGF factors， it should be promoted and applied in clinical practice.
[Key words] Cytarabine Pirarubicin Leukemia Vascular endothelial growth factor Basic fibroblast growth factor
First-authors address： The Central Hospital of Jiamusi， Jiamusi 154002， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.35.032
白血病是临床上常见的恶性肿瘤，在各个年龄段均可发生，对人们的生命安全造成了严重的威胁[1]。临床上发生人数最多的为急性淋巴细胞白血病（ALL），占70%～80%，急性非淋巴细胞白血病（ANLL）在所有白血病的发生率中占15%～30%，慢性白血病（CMEL）的发生率大约为3%[2]。一直以来，临床上应用分子生物学技术、细胞生物学技术对白血病的治疗进行研究，临床治疗效果在不断提高，且随着各种放化疗技术的发展，治疗白血病的方法也逐渐增多，这对于患者的生存质量、最终的治疗效果具有明显的提高[3]。但是有的患者通过治疗效果依然不佳、存在较高的复发率。因此，寻找更加安全、有效的治疗药物非常重要。环类抗肿瘤药物治疗白血病一直是临床上研究的重点。阿糖胞苷联合柔红霉素（DA方案）治疗白血病是临床上的经典方法，阿糖胞苷（Cytosine Arabinoside，Ara-C）属于嘧啶类抗代谢药物的一种，是临床治疗白血病常用的药物，长期大量使用可以取得较好的效果，但是仍然有很多患者的病情无法得到控制与缓解，复发率也较高[4]。柔红霉素可以导致患者发生脱发、心脏反应等毒副症状，在一定程度上了限制了临床使用范围。近年临床上不断研究发现，阿糖胞苷联合吡柔比星治疗（TA方案）白血病，疗效显着。吡柔比星是临床上一种新型的蒽环类抗肿瘤药物，是一种具有广泛抗瘤谱、抗癌活性的抗生素类药物[5]。阿糖胞苷联合吡柔比星治疗白血病较阿糖胞苷联合柔红霉素疗效更为显着，且毒副反应明显减少。本院在白血病治疗中，使用阿糖胞苷联合吡柔比星疗效显着，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2017年2月-2019年2月本院收治的白血病患者74例。纳入标准：（1）均符合白血病相关诊断标准;（2）均经流式细胞仪、细胞形态学检查确诊为白血病;（3）肝肾功能正常;（4）不存在药物过敏反应;（5）无其他恶性疾病。排除标准：（1）精神失常，意识模糊，无法进行正常交流;（2）年龄<15岁;（3）合并其他重大感染疾病;（4）合并使用药物治疗;（5）临床各项资料不完整。随机分为研究组和对照组，每组37例。该研究已经伦理学委员会批准，患者知情同意并签署知情同意书。
1.2 方法 两组患者在治疗期间均进行支持治疗，病房常规紫外线消毒，地面消毒液消毒[6-8]。患者每日三餐前用漱口水或过氧化氢（0.5%）漱口，便后应用1︰5 000高锰酸钾坐浴。白细胞计数<1.0×109/L时皮下注射粒细胞集落因子（生产厂家：北海集琦方舟基因公司，G-CSF，批准文号：国药准字S19990027），以便缩短粒细胞减少或者是粒细胞缺乏时间;血小板<20.0×109/L时输血小板（12 U），保持血小板>20.0×109/L[9];血红蛋白<80 g/L时立即输注红细胞;发生感染，及时给予抗生素，同时要根据患者的实际情况为其注射丙种球蛋白（生产厂家：上海莱士公司，批准文号：国药准字SF20023011）。化疗期间给予格雷司琼（生产厂家：齐鲁制药公司，批准文号：国药准字H20080227）止吐[10]。
1.2.1 对照组 给予阿糖胞苷（生产厂家：国药一心制药有限公司，批准文号：国药准字H20055127）联合柔红霉素（生产厂家：浙江海正公司，批准文号：国药准字H33020925）治疗，100～200 mg/m2，静脉滴注，同时给予柔红霉素45 mg/m2，1次/d，1周为一疗程，连续治疗>2个疗程[6]。
1.2.2 研究组 给予阿糖胞苷联合吡柔比星（生产厂家：深圳万乐公司，批准文号：国药准字：H10930105）治疗，阿糖胞苷100～200 mg/m2，静脉滴注，同时给予吡柔比星40 mg/m2，1次/d，1周为一疗程，连续治疗>2个疗程[7]。
1.3 观察指标与评定标准 （1）比较两组治疗2个疗程后的效果，完全缓解（CR）：体征恢复正常、临床症状完全消失、生活基本能力完全恢复，血红蛋白：女性>90 g/L，男性>100 g/L，血小板计数>100×109/L，中性粒细胞绝对计数>1×109/L，形态学检查无白血病状态，巨核细胞、红细胞完全恢复正常;部分缓解（PR）：体征明显改善、临床症状明显减少、生活基本能力明显增强，血常规、血小板、中性粒细胞等明显改善，形态学检查白血病状态显着好转，巨核细胞、红细胞明显改善;无变化（SD）：体征有改善、临床症状减少、生活基本能力增强，血常规、血小板、中性粒细胞改善，形态学检查白血病状态有好转，巨核细胞、红细胞有所改善;进展（PD）：体征、症状血常规、形态均未发生明显变化，甚至病情更为严重[11]。有效=CR+PR。（2）比较两组治疗前后血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）水平，所有患者均在化疗前及2个疗程后的清晨采集空腹静脉血2 mL，离心分取血清，应用酶联免疫吸附试验（ELISA）对VEGF、bFGF水平进行检测，仪器为全自动分析酶标仪，型号为FElx808[12]。（3）比较两组毒副反应，主要有口腔溃疡、心电图异常、肝功能损伤、脱发、胃肠道反应。（4）比较两组感染发生情况，主要为败血症、真菌感染、多脏器感染、皮肤软组织感染。
1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般资料比较 对照组37例，男20例，女17例;年龄15～55岁，平均（40.4±2.3）岁;按照急性白血病的分型诊断标准（FAB分型标准）：8例M6，7例M5，4例M4，14例M2，4例M1。研究组37例，男22例，女15例，年龄16～55岁，平均（40.1±2.1）岁;按照急性白血病的分型诊断标准（FAB分型标准）：9例M6，8例M5，5例M4，10例M2，5例M1。两组性别、年龄等比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 两组疗效对比 治疗2个疗程后，研究组有效率为91.9%（34/37），高于对照组的73.0%（27/37），差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.3 两组化疗前后VEGF、bFGF水平对比 两组化疗前VEGF、bFGF水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;两组化疗后VEGF、bFGF水平均有所下降，且研究组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.4 两组毒副反应比较 研究组毒副反应发生率为10.8%，低于对照组的37.8%，差异有统计学意义（字2=6.849，P<0.05），见表3。
2.5 两组感染情况对比 研究组感染发生率为10.8%，对照组感染发生率为32.4%，研究感染发生率低于对照组（字2=6.782，P<0.05），见表4。
3 讨论
白血病是我国临床上较为常见的恶性肿瘤，该疾病在任何年龄段均可发生。我国每年发病率为30%～40%[13]。白血病在临床上又称“血癌”，是一种造血组织异常恶性疾病，该疾病的发生会对身体各脏器、组织、器官进行浸润，使其受到损伤[14]。
白血病与其他肿瘤一样具有异常的功能、代谢、形态，它们生长力较强。将单个白血病细胞进行检查无法将其与正常造血细胞进行分辨，它的特征与实体瘤相比不是很显着[15]。另外，白血病细胞一般不会形成实体瘤、占位性病变与局限性肿块。
临床上治疗白血病常用的方法为手术治疗与药物治疗，手术治疗一般在晚期进行，药物治疗的方法较多，近年临床上取得较好效果的药物治疗方法为阿糖胞苷联合吡柔比星，随着新药的不断问世，白血病患者的生存质量明显提高[16]。阿糖胞苷联合柔红霉素治疗白血病是临床上最常用的方法，但是该方法治疗后，患者的生存率、疗效均不是很明显，且存在较高的复发率。因此，寻求更加安全有效的治疗方式非常重要。吡柔比星是临床上一种新型的蒽环类抗肿瘤抗生素药物，该药物可以在短时间内进入癌细胞发生作用，主要是对核酸的形成进行抑制，促使肿瘤细胞发生凋亡、坏死[17]。阿糖胞苷是一种嘧啶类抗代谢药物，它是临床上治疗白血病一直使用较多的药物，该药物的效果较好，但是有的患者效果较差，复发率较高[18]。而将其与吡柔比星联合使用，可以显着提高疗效，发挥协同作用。本研究结果显示，治疗2个疗程后，研究组有效率为91.9%，高于对照组的73.0%（P<0.05）。说明在治疗白血病时，采用阿糖胞苷联合吡柔比星疗效显着，有利于改善患者生活质量，延长生命期限。
在白血病发生过程中，血清VEGF及bFGF因子发挥了重要的作用[19]。血管新生现象在恶性肿瘤中是非常容易发生的，它们对肿瘤细胞的生长、发展、转移、扩散、浸润均具有一定的促进作用。血清VEGF及bFGF因子对肿瘤细胞进行刺激后会使肿瘤血管发生新生、抑制细胞发生凋亡、增强肿瘤细胞生长繁殖。而对血清VEGF及bFGF因子水平进行改善与调控，有利于降低血管新生的发生，提高临床治疗效果[20]。本研究显示，两组化疗前VEGF、bFGF水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;两组化疗后VEGF、bFGF水平均有所下降，且研究组均低于对照组（P<0.05）。这就说明，在治疗白血病期间，阿糖胞苷联合吡柔比星治疗，可以有效对血清VEGF及bFGF因子水平进行调节，降低血清VEGF及bFGF因子水平更有利于提高临床治疗效果，延长患者生命期限，改善患者生存质量。本研究结果显示，研究组毒副反应发生率为10.8%，感染发生率为10.8%，均低于对照组的37.8%和32.4%（P<0.05）。提示两种药物联合不会导致严重的毒副反应和感染发生，相对来说，安全性更高。
此次研究的不足：所选病例样本较少，得到的结果可能存在一定的局限性，在今后的研究中要进行多中心、大样本深入研究，以便对本次研究结果的准确性进行验证，希望本次研究可以为临床治疗白血病提供一定的参考价值，同时可为其他研究学者提供一定的借鉴意义。
综上所述，白血病治疗中，阿糖胞苷联合吡柔比星的疗效较佳，可以改善血清VEGF及bFGF因子水平，可在临床上广泛推广与应用。
参考文献
[1]郭金刚，类承斌.U0126对急性白血病细胞HL-60增殖与凋亡的影响[J].中国医学创新，2018，15（30）：28-32.
[2]李章坤，赖应昌，李坤，等.地西他滨联合预激化疗对中老年MDS转化急性髓系白血病的近远期疗效及预后因素分析[J].中国实验血液学杂志，2018，26（6）：1713-1718.
[3]罗昊，孟赞，刘泽洪，等.阿糖胞苷通过自噬途径影响K562细胞增殖凋亡的实验研究[J].重庆医学，2017，46（13）：1736-1739.
[4] Yang X，Liu W，Lyons A，et al.Pericarditis associated with cytarabine therapy for acute myelocytic leukemia：a case report[J].European Journal of Clinical Pharmacology， 2018， 74（2）：181-182.
[5]汤静，吴辉菁，蒋晖，等.晚期恶性胸腺瘤治疗过程中并发急性髓系白血病的可能原因（附1例分析）[J].山东医药，2017，57（13）：75-77.
[6]罗文丰，余惠兰，邹兴立，等.CLAG方案和FLAG方案治疗难治或复发性急性髓系白血病对比观察[J].山东医药，2018，58（40）：73-76.
[7]马圣宇.As2O3联合小剂量HAG方案化疗用于难治或复发急性髓细胞性白血病效果观察[J].山东医药，2017，57（36）：89-91.
[8] Mar B G，Chu S H，Kahn J D，et al.SETD2 alterations impair DNA damage recognition and lead to resistance to chemotherapy in leukemia[J].Blood，2017，130（24）：2631-2641.
[9]刘嘉，杨超，杨世杰，等.急性髓系白血病干细胞源性巨噬样细胞生物学特性的研究[J].第三军医大学学报，2018，40（15）：1350-1356.
[10]许晓峰，杨玮，张学进，等.茅莓总皂苷联合化疗药通过Fas途径协同诱导白血病HL-60细胞凋亡研究[J].中华中医药学刊，2017，35（4）：923-926.
[11]季鸥，朱光荣，林琳等.附加8号染色体克隆演变在慢性髓系白血病病程进展中的临床意义[J].中国实验血液学杂志，2018，26（6）：1598-1603.
[12] Pluta A，Robak T，Wrzesien-Kus A，et al.Addition of cladribine to the standard induction treatment improves outcomes in a subset of elderly acute myeloid leukemia patients.Results of a randomized Polish Adult Leukemia Group（PALG） phase Ⅱ trial[J].American Journal of Hematology，2017，92（4）：359-366.
[13]肖喜春，谷月丽，陈淑霞，等.过表达SHIP-1对白血病细胞侵袭、迁移及PI3K/AKT信号通路的影响[J].中国实验血液学杂志，2018，26（2）：324-329.
[14]张树森，徐瑞荣，王兆华，等.益气养阴方及其拆方对急性髓系白血病细胞细胞凋亡及Cyt-C，Apaf-1，Smac/Diablo，AIF表达的影响[J].中国实验方剂学杂志，2017，23（5）：95-100.
[15]陈丽娜，华建媛，郑积富，等.大剂量甲氨蝶呤在成人急性淋巴细胞白血病中的应用及研究进展[J].中国新药与临床杂志，2017，36（1）：7-10.
[16] Mantha S，Goldman D A，Devlin S M，et al.Determinants of fatal bleeding during induction therapy for acute promyelocytic leukemia in the ATRA era[J].Blood，2017，129（13）：1763-1767.
[17]张丹晔，谭明子，刘大我，等.妊娠期白血病12例临床分析[J].中国实用妇科与产科杂志，2017，33（3）：297-300.
[18]李永明.砒霜治疗白血病的三次高潮和创新点[J].中国中西医结合杂志，2017，37（4）：401-405.
[19] Varatharajan S，Abraham A，Karathedath S，et al.ATP-binding casette transporter expression in acute myeloid leukemia：association with in vitro cytotoxicity and prognostic markers[J].Pharmacogenomics，2017，18（3）：235-244.
[20]余潇苓，赵燕娜，郑智茵，等.地西他滨抑制K562白血病细胞增殖和诱导分化的作用[J].中国病理生理杂志，2017，33（1）：13-17.
（收稿日期：2019-05-14） （本文编辑：程旭然）
