栾宏辉

【摘要】 目的：探讨肺癌患者立体定向放射治疗的有效性及对患者外周血IL-12、IL-15水平的影响。方法：选取2018年3月-2020年3月本院收治的肺癌患者92例，根据治疗方式的不同分为研究组和对照组，每组46例。对照组应用常规放射治疗，研究组应用立体定向放射治疗。比较两组有效性、外周血IL-12与IL-15水平、肺功能。结果：研究组的有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗3个月后，研究组IL-12水平高于对照组，IL-15水平低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗3个月后，研究组FEV1、FVC、FEV1/FVC均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：肺癌患者治疗过程中，立体定向放射治疗可以有效地改善患者的外周血IL-12、IL-15水平，增加治疗的有效性，临床上应当进一步推广应用。

【关键词】 肺癌 立体定向放射治疗 有效性 IL-12 IL-15

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of stereotactic radiotherapy in patients with lung cancer and its effect on the levels of IL-12 and IL-15 in peripheral blood. Method： A total of 92 cases of lung cancer patients admitted to our hospital from March 2018 to March 2020 were selected. According to the different treatment methods， they were divided into study group and control group， 46 cases in each group. The control group received conventional radiotherapy and the study group received stereotactic radiotherapy. The efficacy， the levels of IL-12 and IL-15 in peripheral blood， lung function were compared between the two groups. Result： The effective rate of the study group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After 3 months of treatment， the level of IL-12 in the study group was higher than that in the control group， the level of IL-15 in the study group was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 3 months of treatment， FEV1， FVC， FEV1/FVC of the study group were higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： In the treatment of lung cancer patients， stereotactic radiotherapy can effectively improve the peripheral blood IL-12， IL-15 levels of patients， increase the effectiveness of treatment， clinical application should be further promoted.

[Key words] Lung cancer Stereotactic radiotherapy Efficacy IL-12 IL-15

First-author’s address： Jiamusi Central Hospital， Jiamusi 154000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.22.036

每年发生恶性肿瘤的患者大约有1 401万例，死亡的患者大约有823万例，其中肺癌的患病率占据全部恶性肿瘤的首位，因为肺癌导致死亡的患者>110万。肺癌患者中大约有65%的患者需要实施放射治疗，不仅可以更好地控制局部，还可以直接或间接损伤DNA，影响免疫系统和肿瘤血管系统，抑制肿瘤的生长。本次研究中使用的是立体定向放射治疗，这种治疗方式是将放射源、准直仪、立体定向框架作为基础，在CT、MRI等影像学辅助下，将放射线聚集到病灶位置进行照射，对周围的组织没有伤害，可以达到理想的治疗目的[1]。之前的研究中，会选择白细胞介素15（interleukin-15， IL-15）、白细胞介素12（interleukin-12， IL-12）等相关的指标对患者实施研究，分析免疫相关细胞因子在肺癌患者放射治疗中的变化，了解机体免疫状态，提高治疗的有效率，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年3月-2020年3月本院收治的肺癌患者92例。（1）纳入标准：①诊断均符合《外科学》中肺癌标准;②经手术病理检查确诊;③生存时间>6个月;④有良好的放射治疗适应证，耐受性较高。（2）排除标准：①合并肾、肝、心等脏器功能不全;②对于医嘱难以遵循，不能积极配合治疗、检查者;③合并高血压、糖尿病、慢性乙型肝炎;④凝血功能障碍;⑤精神方面存在异常。根据治疗方式的不同分为研究组和对照组，每组46例。患者均知晓本次研究，并签署同意书表示自愿参与，此次研究经过本院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 对照组 应用常规放射治疗，使用6MV-X线（BJ-6B医用直线加速器）作为放射源，先用前后对穿野照射至40 Gy后改斜野或侧野避开脊髓缩野照射，剂量控制在61～76 Gy，锁骨上方转移灶的剂量需要控制在61～70 Gy，1次/d放疗，1.9～2 Gy/次，5次/周。使用模拟定位机对照射野定位。照射野中包含纵隔淋巴引流区、原发灶，如果是锁骨上淋巴结转移的患者，需要对锁骨上区增加放射治疗。在治疗时需要对症，如果患者出现吞咽疼痛、刺激性干咳加重等并发症，可以适当使用激素或者抗生素。

1.2.2 研究组 应用立体定向放射治疗，治疗仪器为深圳玛西普公司的GMBS型体部伽马刀。（1）对患者进行定位扫描：在体部定位床中通过体模摆正患者的治疗体位（病灶在胸腔内的位置选择仰卧位或俯卧位），实施固定塑性，将定位的标尺放置到治疗位置，患者保持平稳呼吸，使用腹压带对腹部固定，扫描位置从胸廓一直到肋膈角，根据具体情况增强扫描，在病灶周围重复摆位，并做好标记。（2）CT定位扫描图像传送到治疗工作站中，在肺窗位置上勾画靶区的同时和纵隔窗对比，CT中可以看到肿瘤靶区，并向外扩张8 mm的靶区，在此基础上根据患者的年龄、肿瘤扩散程度、具体病情进行外扩。在靶区实施靶点布置，并计算所需要的剂量。（3）通过放射生物学的原理实施大分割、少分次立体定向放射治疗：①肿瘤直径>5 cm，51%～60%等剂量曲线可以将靶区进行覆盖，远离敏感组织者单次周边剂量，使用剂量为4.5～6 Gy，总剂量41～42 Gy，分成8～10次，隔1 d治疗1次。②肿瘤直径3.5～5 cm，61%～70%等剂量曲线可以将靶区进行覆盖，远离敏感组织者单次周边剂量，使用剂量为5.1～8 Gy，总剂量40 Gy，分成6～8次，隔1 d治疗1次。③肿瘤直径<3.5 mm，71%～80%等剂量曲线可以将靶区全部覆盖，远离敏感组织者单次周边剂量为7.1～9 Gy，总剂量37～42 Gy，分成5～6次，隔1 d治疗1次。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组临床疗效，在对患者进行立体定向放射治疗3个月后，经CT影像学检查对疗效进行有效评价，疾病进展（progressive disease， PD）：是肿瘤体积增大>26%，或者又发现其他的病灶;无变化（no change， NC）：为肿瘤体积缩小<50%或增大<25%;部分缓解（partial response， PR）：肿瘤的体积缩小面积≥51%。完全缓解（complete response， CR）：肿瘤已经完全消失。有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。（2）比较两组治疗前后外周血IL-12、IL-15水平。使用酶联免疫吸附试验法双抗体夹心法检测IL-15、IL-12水平，所使用的试剂盒为康泰合元生物技术有限公司生产。（3）比较两组治疗前后肺功能水平。用力肺活量（forced vital capacity， FVC）、第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second， FEV1）、FEV1/FVC使用platinumEliteDL型肺功能测定仪测定，具体操作需要按照说明书严格进行。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组46例，男28例，女18例;年龄28～77岁，平均（52.4±2.6）岁;UICC的TNM分期：Ⅰ、Ⅱ期12例，Ⅲ、Ⅳ期34例;病理类型：小细胞癌11例，腺癌15例，鳞癌20例。研究组46例，男31例，女15例;年龄30～75岁，平均（52.2±2.2）岁;UICC的TNM分期：Ⅰ、Ⅱ期10例，Ⅲ、Ⅳ期36例;病理类型：小细胞癌9例，腺癌16例，鳞癌21例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较 研究组的有效率高于对照组，差异有统计学意义（字2=5.134，P<0.05），见表1。

2.3 两组外周血IL-12、IL-15水平比较 治疗3个月后，研究组IL-12水平高于对照组，IL-15水平低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.4 两组治疗前后肺功能水平比较 治疗前，两组的FVC、FEV1、FEV1/FVC比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗3个月后，研究组FEV1、FVC、FEV1/FVC均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

3 讨论

肺癌在临床中属于恶性肿瘤疾病，发生在支气管黏膜上皮中，受到较多因素的影响，近几年肺癌的发生率不断增加，危害人群健康问题，降低生活质量，有效的治疗可以改善患者外周血IL-15、IL-12水平[2]。

近几年，随着医疗技术不断地完善和持续性的发展，肺癌治疗取得很大进步[3]。有数据表明肺癌患者5年的生存率从12%增加到15%[4]。立体定向放射治疗是治疗肺癌患者的主要方式，这种方法是利用非创伤性体部固定装置，通过伽马射线治疗系统实现多个小野固定照射或非共面旋转照射，减少对肿瘤周围组织的损伤，促进肿瘤乏氧细胞再氧化，同时具备低损伤、高剂量、高精度、高疗效等优势，受到更多家属和患者的欢迎。有学者对肺癌患者进行治疗，使用立体定向放射治疗效果比较明显，并且产生的不良反应较轻，属于有效并且安全的治疗方式[5]。

研究组的有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。这是因为放射治疗使用的是三维聚焦方式360°旋转拉弧照射，剂量由外而内层层递增，使目标病灶在接受高剂量照射的同时，对周围正常组织影响较小，适合较多的患者应用。有学者认为，使用伽马刀立体定向放射治疗不仅可以改善患者的生活质量，还可以延长生存的期限，减少不良反应，老年患者也适用[6]。

IL-12是抗原呈递细胞在病毒或者细菌的感染中产生的一种免疫调节细胞因子。在活化T细胞和自然杀伤细胞中，发现IL-12特异性异二聚体受体复合物IL-12R，与IL-12结合后可以增强效应T淋巴细胞和NK细胞的细胞毒性，还会产生干扰素-γ，并且在产生的过程中各项细胞因子还会帮助IL-12不断地增加[7]。除此之外IL-12还会辅助T细胞成熟，增加抗原特异性CD8+T细胞应答[8]。临床中关于立体定向放射治疗对IL-12影响的研究较少，但是有研究发现应用FOLFOX方案治疗结直肠癌患者，化疗后IL-12水平较化疗前升高[9]。消化道肿瘤患者随着分期的升高IL-12水平降低，说明IL-12的变化可能与肿瘤的生长及抗肿瘤免疫功能受损有关[10]。有研究显示将IL-12转染进肿瘤细胞可以提高治疗的有效性，说明IL-12可以提高抗肿瘤的能力[11]。但是目前并没有研究显示关于肺癌患者放疗前后IL-12变化的研究[12]。本研究结果显示，治疗3个月后，研究组IL-12水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），说明立体定向放射治疗可以提升IL-12水平，增加患者的抗肿瘤免疫能力[13]。

IL-15是通过巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞分泌的一种因子[14-15]。在刺激T细胞复制中被发现，之后笔者还发现，IL-15在DC细胞、B细胞、NK细胞的分化中具有一定的作用， IL-15和细胞表面的IL-15R进行结合，还可以将IL-15分割成为刺激NK细胞和CD8+T细胞的受体复合物/可溶性细胞因子，还可以提高免疫反应[16-17]。IL-15可有效抑制肿瘤环境中PDL-1、PD-1对T淋巴细胞的免疫应答。还有学者认为IL-15具有抗肿瘤特性，但是对于放疗影响IL-15的具体内容并没有相关的研究[18-19]。本研究结果显示，治疗3个月后，研究组IL-15水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），说明放疗对身体免疫功能具有一定的改善作用，可有效缓解患者的身体状况。

治疗3个月后，研究组FEV1、FVC、FEV1/FVC均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。提示立体定向放射治疗可以缓解肺癌患者病情的持续性发展，改善肺功能水平，更好地恢复身体状况。部分学者研究显示，和常规放射治疗相比，立体定向放射治疗具有精确性、定位准确、精度较高，摆位较为精确等优势，并且还可以延长患者的生存时间，严格控制生存质量，证实此项治疗方式更加的安全、无创、可靠[20]。

综上所述，肺癌患者治疗过程中，立体定向放射治疗可以有效改善患者的外周血IL-12、IL-15水平，增加治疗的有效性，临床上当进一步推广应用。

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（收稿日期：2020-09-11） （本文编辑：姬思雨）