张琦 徐智 陈锦飞
南京医科大学附属南京医院肿瘤内科，南京 210006
胃癌药物治疗进展
张琦 徐智 陈锦飞#
南京医科大学附属南京医院肿瘤内科，南京 210006
胃癌是全球常见肿瘤，也是最常见的癌症死亡原因之一。2012年ASCO会议最新论点表明，近年来胃癌在药物治疗进展方面发展迅速，多项传统或最新治疗方案均显示了不可或缺的作用。晚期胃癌患者仍以药物治疗为主进行综合治疗。胃癌个体化药物治疗的综合应用还存在争议，这也是今后需重点研究的方向。
胃癌;药物治疗;ASCO
胃癌为全球范围内第四大常见肿瘤，同时也是第二位常见的癌症死亡原因。近年来，尽管外科手术、放化疗、介入治疗、生物治疗等多学科治疗方法在胃癌的综合性治疗中有了长足的发展，但药物治疗方案仍是大多数胃癌患者，尤其是晚期患者的主要治疗方案。胃癌药物治疗的目的是缓解症状、控制肿瘤生长、提高生活质量和延长患者的生存时间，目前新辅助化疗、多药联合化疗以及姑息性化疗等构成了胃癌药物治疗的主要治疗手段。近年来发展迅速的靶向药物治疗能克服常规治疗的弱点，明显增强抗肿瘤活性，减少正常组织毒性，然而围手术期治疗方案的确定与辅助治疗中综合靶向治疗、新的靶向药物是否可否带来临床获益以及生物分子标志物在胃癌个体化治疗中的应用还需进一步探讨。
1 辅助治疗
辅助治疗也称为附加治疗。通常是手术后给予的治疗，以消灭体内仍然残余的肿瘤细胞，降低肿瘤复发或向其他部位播散的可能性。辅助治疗包括放疗、化疗、生物治疗或进一步手术治疗。近年来，随着胃癌药物治疗，尤其是手术治疗后辅助化疗逐步成为主要治疗手段，多药物联合化疗成为该学科的热门研究方向，但其中也不乏仍存诸多争议的新型化疗方案，例如，氟尿嘧啶(5-FU)联合放疗、UFTM(替加氟/尿嘧啶+丝裂霉素)、FAM (氟尿嘧啶+多柔比星+丝裂霉素)、ECF(表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶)方案应用于进展期胃癌的术后辅助化疗，由于许多研究结果存在差异，而且化疗药物毒性反应限制了术后辅助化疗的作用，所以一直以来存在较多争议。临床上确定术后辅助化疗方案时，年龄、性别、临床分期、有无淋巴结转移以及对复发转移模式与风险评估、患者对辅助化疗的耐受性、对治疗时间的接受度、化疗过程中一般情况的改变等都影响药物的选择，单药与联合用药孰优孰劣还不能直接下结论，需要进一步的临床研究和实践积累。目前，INT-0116、JCOG、ACTSGC、CLASSIC等试验已证实了术后辅助治疗对Ⅱ期以上患者具有重要的意义:非弥漫型胃癌患者术后行同步放化疗可以显着降低复发风险并延长总生存期(overall survival，OS)［1］;D2根治术后患者行辅助化疗可以显着降低死亡的风险［2-3］。正在进行中的POST试验将为我们揭示Ⅲ期患者D2根治术后DS(多西他赛联合S-1)和SP(顺铂联合S-1)方案对无病生存期(disease-free survival，DFS)的影响［4］。另外，术后辅助化疗虽然对胃癌患者生存有益，但与单纯手术组比较差异仍较小，肿瘤的分期、药物的选择以及联合用药剂量、方式等都直接影响术后辅助化疗的结果，特别是辅助化疗无法即时评估疗效，势必有些患者不能从辅助化疗中获益甚至适得其反，如何避免这些情况需要更深入的探索。
2 新辅助化疗
新辅助化疗是指在恶性肿瘤局部实施手术或放疗前应用的全身性化疗，在局部治疗前先以全身化疗为第一步治疗，继局部治疗(手术或加放疗)后完成全程化疗。在现代临床综合治疗中，新辅助化疗正受到重视，对胃癌进行术前化疗的目的至少有如下几点:①为了减小肿瘤的负荷，增加手术切除的可能性;②为了防止或延缓转移;③因肿瘤细胞血供好，对术前化疗的敏感性高，新辅助治疗作为对肿瘤细胞的首次打击，在肿瘤的综合治疗中可以起到事半功倍的效果;④通过手术前后肿瘤分期的变化、切除肿瘤标本的病理学改变，了解肿瘤对化疗的敏感性，有利于术后选择合适的治疗方案和评价预后。作为胃癌药物治疗的重要组成部分，新辅助化疗的综合优势正逐步体现，但其是否对于所有或绝大多数患者适用，即其临床实用价值仍然是一个有待重点讨论的课题。
对于胃癌TNM分期中T2以上的患者，术前新辅助化疗(1类证据)及术前新辅助同步放化疗(2B类证据)已写入2012年NCCN指南(该观点并未被中国专家认可，并未在中国版中予以推荐)。但化疗方案的选择、治疗周期以及联合放疗是否更优于单纯化疗尚无定论。NeoFLOT是一项多中心Ⅱ期临床试验，旨在研究延长新辅助化疗疗程的有效性和安全性，50例患者(T3、T4和/或N1)术前行6周期FLOT(奥沙利铂85 mg/m2，亚叶酸钙200 mg/m2，氟尿嘧啶2600mg/m2，多西他赛50 mg/m2，q14d)方案化疗，结果显示新辅助化疗后R0切除率达86.0%，病理完全缓解率(pathologic complete response，pCR)达20%，提示术前FLOT安全有效［5］。Koock等研究发现与这一结果一致，该试验中患者分别给予术前局部晚期标准新辅助化疗方案(ECF)或FLOT方案治疗，中期研究结果显示其3/4级毒副作用、血栓栓塞事件、手术死亡率并无明显差异，FLOT的安全有效性支持该试验进入Ⅲ期临床阶段［6］。在2012年的ASCO会议中，靶向治疗在新辅助治疗中的作用也引起了一定关注，ST03试验已通过了安全性的评判，在今后将为我们揭示贝伐珠单抗联合ECX(表柔比星+顺铂+卡培他滨)与单纯ECX方案相比是否更具优势［7］。新辅助治疗常可以使患者获得临床完全缓解(内镜及PET-CT结果阴性)，但临床完全缓解(clinical complete response，cCR)的患者是否仍需手术治疗?Cheedella等的研究显示经新辅助治疗后，77%的患者达cCR而术后证实为pCR者仅为31%。尽管cCR提示患者获得pCR的机会较高，临床中仍应鼓励患者接受后续的手术治疗［8］。
就目前关于新辅助治疗的临床试验而言，还有TOPGEAR［9］和DOCTOR［10］等，我们期待这些临床试验的结果可以解答同步放化疗在新辅助治疗中的意义和作用。
3 晚期胃癌的治疗
对大部分恶性实体肿瘤而言，有效的治疗手段主要是针对局部的外科手术和放射治疗，尤其是前者，针对局部的外科手术其治疗效果既优先于同为局部治疗手段的放射治疗，更遥遥领先于化学治疗。然而对于晚期胃癌而言，肿瘤存在不完全切除、局部治疗不彻底的情况，因此适时使用全身治疗同样重要。
3.1 术前转化治疗
术前转化治疗作为综合治疗的一种手段，在临床实践中与其他治疗方法有机结合形成了局部与全身并重的模式。Al-Batran等报告的研究显示，术前为局部晚期、转移较为局限的患者(即存在远处淋巴结、肝、肺、局限性腹膜侵犯等)行FLOT化疗后，R0切除率可达81%，后续行手术治疗的患者较未行手术治疗者OS显着延长(手术治疗者中位OS达31.3个月，未行手术者15.9个月)［11］，这提示对于转移较为局限的晚期患者，新辅助治疗后手术治疗具有重要的意义。
3.2 姑息性化疗
对于晚期不可手术及转移性胃癌的患者，姑息化疗无疑可以改善生活质量、延长生存时间。但在经历6周期的化疗后是否需要维持治疗，目前尚存在争议。Park等的Ⅱ临床试验显示经过6周期SOX (S-1 40 mg/m2，bid，d1～14;奥沙利铂130 mg/m2d1，q3w)化疗后疗效评价在稳定以上的转移性胃癌患者，继续接受SOX维持治疗可以显着延长无进展生存期(progression-free survival，PFS;维持组中位PFS为10.5个月，对照组7.2个月)，但对OS没有影响(中位OS均约为22个月)［12］。基于Norton-Simon假说:缩短化疗间歇期可以最大程度地减小肿瘤负荷，使用无交叉耐药的序贯化疗可以避免肿瘤耐药，Tomasello等研究了晚期胃癌中序贯化疗的作用［13］。未经治疗的患者接受4周期TCF-dd(多西他赛70 mg/m2d1，顺铂60 mg/m2d1，亚叶酸钙100 mg/m2d1～2，氟尿嘧啶400 mg/m2，iv，d1～2，氟尿嘧啶600 mg/m2，civ 22h，d1～2，q2w)后，再接受4周期COFFI(奥沙利铂85 mg/ m2d1，伊立替康140 mg/m2d1，亚叶酸钙200 mg/ m2d1，氟尿嘧啶400 mg/m2，iv，d1，氟尿嘧啶2400 mg/m2，civ 48h，d1，q2w)，该方案总缓解率(overall response rate，ORR)为60%，中位至疾病进展时间(time to progression，TTP)和OS分别为12.1个月和16.1个月，我们期待大样本随机化试验能进一步证实序贯化疗模式在晚期胃癌中的作用。
3.3 晚期胃癌的二线治疗
国际上，晚期胃癌二线治疗的共识始终未达成。这一方面是由于没有相关的循证医学证据支持，另一方面也由于东西方胃癌患者接受二线治疗的概率大不相同，各医院间的差异也很大，没有标准的选择。对于PF(顺铂联合氟尿嘧啶)方案失败后二线治疗中通常使用含伊立替康或紫杉类药物的方案。WJOG4007试验显示伊立替康(150 mg/ m2，q2w)和多西他赛(80 mg/m2，d1、d8、d15，q4w)OS和ORR方面无显着差异，因此多西他赛每周给药模式可作为晚期胃癌二线治疗的参照组［14］。靶向治疗中，索拉非尼联合奥沙利铂［15］、Tivantinib单药［16］、依维莫司［17］未能显示对一线治疗失败的患者有延长PFS和OS的优势。正在进行的临床实验还有Ramucirumab(VEGFR-2人源化单抗)联合紫杉醇［18］PaFLO(帕唑帕尼联合FLO)［19］以及Afatinib(针对ErbB家族的小分子抑制剂)［20］等。
晚期胃癌患者化疗方案的优化是提高生活质量和改善OS的重要保证，针对以上各项临床药物试验的研究数据结果，我们很有必要从中汲取经验与教训。药物之间的联合作用对患者的生存率是否存在价值，化疗方案对于晚期胃癌进展是否存在推动或阻断作用，各类型的药物如铂类、细胞毒性药物等的远/近期毒副作用与晚期患者的生存质量有无影响等都有望成为我们进一步研究的方向。在科研设计上，可采用多学科综合治疗的方法，发散思维，提取最佳方案，避免走弯路。
4 个体化治疗中的新型分子标志物
在涉及胃癌靶向药物的研究中，与肺癌、乳腺癌一样，应注意筛选合适的人群，同时必须关注胃癌特殊的生物学特性，特别是分子分型(包括DNA、RNA、蛋白等)和分子标志物等与胃癌临床预后和治疗的相关性以及患者个体的差异。遗传背景以及肿瘤发展过程中多基因变异造成的个体化差异是决定患者治疗和预后的关键因素之一。所谓的分子靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段)来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择并结合致癌位点以发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会累及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。
4.1 分子靶向治疗的临床研究
ToGA试验［21］是一项Ⅲ期随机对照临床研究，是第一个在分子检测基础上进行的胃癌靶向治疗的Ⅲ期临床试验，也是首个患者OS超过1年的临床试验。人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，Her-2)阳性晚期胃癌患者入组随机接受曲妥珠单抗联合CAP(环磷酰胺+多柔比星+顺铂)或5-FU+CDDP或单纯使用化疗，直至疾病进展。结果显示，曲妥珠单抗联合5-FU/ CAP+CDDP的疗效优于单纯化疗，且化疗加上曲妥珠单抗未增加明显的毒副反应。此项研究是首个化疗联合靶向药物治疗晚期胃癌并取得成功的Ⅲ期临床研究，也为未来的胃癌靶向治疗奠定了基础［22］。
ToGA试验的成功从一定程度上反映出利用分子标志物对患者在治疗前进行区分，根据不同的肿瘤亚型给予合适的药物才能有效提高疗效。对INT-0116/SWOG9008试验的一项回顾性研究显示对Her-2阴性的患者进行辅助治疗能显着延长PFS和OS，而Her-2阳性的患者无论是单纯手术治疗还是行术后辅助化疗其预后均较差［23］。对ACTS-GC的回顾性研究显示IGF-1R过表达与Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者根治术后预后较差相关，而AREG过表达则与预后较好相关［24］。AVAGAST研究中贝伐珠单抗对于欧美洲人群疗效较好而对亚洲人群疗效不佳。Wakatsuki等的研究显示VEGFR2和VEGFA的一些基因多态性位点在这些种族中存在显着差异，可能是贝伐珠单抗疗效存在区域和种族差异的原因之一［25］。一些新的分子标志物和新的靶向药物疗效之间的关系也经部分小样本临床试验进行了初步探讨。例如，MET蛋白水平高表达与使用rilotumumab(HGF/SF人源化单抗)联合ECX治疗后OS延长相关，与单纯化疗后预后不良相关［26］;胃癌组织中cMET活化的同时常伴有Her-1的活化，表型为p-MET(+):p-Her-1(+)的胃癌患者较p-MET(+):p-Her-1(-)者预后差［27］;肿瘤组织高表达IGF-1R、KIAA1199、TS、Reg IV、INHBA与S-1辅助化疗后预后不良相关［28］;其他一些与胃癌预后相关的分子标志物还有FHIT、APC［29］、LMTK3、rs9989661［30］、BRCA1［31］等。我们期待这些成果能在大样本研究中得到进一步验证。
4.2 化疗联合分子靶向治疗
与传统的细胞毒药物依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、凋亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞而导致选择性差异相比，靶向治疗针对致癌机制，直接攻击致癌病因，在生化分子水平找到差异作为靶点，选择性强，更值得在恶性肿瘤的药物治疗中进行下一步研究。
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)和Her-2的过表达与胃癌和食管癌患者较差的预后存在相关性。多项临床研究研究对曲妥珠单抗(抗Her-2抗体)、贝伐珠单抗(抗VEGFR抗体)和西妥昔单抗(抗EGFR抗体)等靶向药物联合化疗治疗晚期胃癌和胃食管腺癌的疗效及安全性给予了评价。自ToGA试验证实化疗联合曲妥珠单抗可以显着延长Her-2阳性患者的OS以来，晚期胃癌化疗中联合分子靶向治疗引起了越来越多的关注。HerMES(为观察性研究，应明确其意义及局限性)试验显示曲妥珠单抗联合不同的化疗方案均有效而安全，初步分析PFS达6.8个月，与TOGA试验的结果基本一致［32］。AGMT Gastric-3试验研究一线化疗使用贝伐珠单抗联合序贯化疗的模式:前三个月给予奥沙利铂(85 mg/m2)和伊立替康(125 mg/m2)两药联合双周方案治疗，随后三个月给予多西他赛(50 mg/m2，q2w)治疗，序贯化疗的同时使用贝伐珠单抗。初步结果显示该方案ORR(CR+PR)达58%，用于一线治疗晚期胃癌患者有效且耐受性好［33］。一项Ⅱ期临床试验研究了西妥昔单抗联合XELOX(奥沙利铂+卡培他滨)方案一线治疗晚期胃癌，相对危险度(relative risk，RR)为0.5，PFS和OS分别为5.4个月和13.9个月，提示该方案具有一定的有效性［34］。遗憾的是，REAL3试验并未能证实帕尼单抗联合EOX(表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨)方案能够带来生存获益，其原因可能是联合帕尼单抗组化疗剂量偏小以及入组患者未行Her-2或EGFR检测［35］。因此EORTC40071将继续研究拉帕替尼联合ECF/ECX在胃癌中的作用，同时将Her-2及EGFR FISH或IHC 2+/3+作为入组条件之一［36］。另一项针对晚期胃癌的靶向治疗是在2010年ASCO报道的AVAGAST研究［37］，该研究是第一个使用针对VEGF的单克隆抗体贝伐珠单抗联合XP(卡培他滨+顺铂)方案治疗晚期胃癌的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。该研究结果显示，贝伐珠单抗组在OS、PFS和RR方面均有所提高，提示在化疗基础上联合贝伐珠单抗可显着降低晚期胃癌患者进展风险。贝伐珠单抗的作用靶点为VEGF，AVAGAST研究也显示了以针对宿主血管生成和肿瘤生长微环境为靶点的抗肿瘤策略的疗效。目前该研究还正在进行生物标志物的检测。从已完成的研究来看，化疗联合分子靶向治疗可以提高疗效，延长PFS和OS。但目前除了Ⅲ期随机临床研究的ToGA和AVAGAST试验外，尚缺乏大宗的临床研究证据给予支持。
有关其他靶向治疗药物(如西妥昔单抗、帕尼单抗等)联合化疗在胃癌的一线治疗中的应用，可能将更多地运用于晚期胃癌的治疗，但尚有许多问题需要思考和解决，例如不同的靶向药物是否应该有不同的最佳化疗方案，多种靶向药物是否可以联合应用，不同靶向药物各自的疗效预测因子及靶向药物治疗无效者的耐药机制等，这些问题为胃癌靶向治疗留下了广阔的研究空间［38］，我们还需耐心等待正在进行中的或未来即将开展的大样本Ⅲ期随机对照的临床研究结果。
4.3 新型分子标志物的兴起
近些年来，分子生物学成为医学领域中不可或缺的学科分支，分子标志物临床检测对治疗方案的选择具有越来越大的影响，DNA之外的分子标志物正逐渐受到研究者和临床医生的青睐。以RNA为代表，颇为人知的lncRNA、miRNA、RNAi等与胃癌的关系研究日趋热门，RNA作为检测肿瘤的循环标志物之一，其监测预后以及药物疗效的作用备受瞩目。其中miRNA表达不仅可在组织学上鉴别胃癌肿瘤和正常组织，还可提示胃癌患者病情的转归，作为胃癌患者早期治疗、高危预警、转移复发的指标。例如一项研究证实miRNA-101在胃癌组织及细胞系中表达均下降，通过靶基因(EZH2、COX-2、Mcl-1及FOS)不但能在体外抑制胃癌细胞增殖、迁移和侵袭，而且能在体内抑制移植瘤的生长［39］。miRNA在胃癌发生发展中起着重要作用，找出与胃癌的发生、发展、转移、侵袭、耐药等相关的miRNA并明确其靶基因以及相关的作用机制，对胃癌有重大意义。在胃癌的药物治疗的研究过程中发现［40］，miRNA可调节胃癌细胞对某些化学治疗药物的敏感性(长春新碱、多柔比星、依托泊苷-16、顺铂)，却对另一些化学治疗药物(氟尿嘧啶、丝裂霉素)的细胞毒效应无影响，对这一现象的解释还有赖于这几种化学治疗药物的作用原理。该项研究提供了胃癌化学治疗药物治疗的新视角，能够通过控制miRNA的表达来增加其对化学治疗药物的敏感性。随着对RNA调控机制和靶基因功能的深入研究，肿瘤的发病机制将进一步得以阐明，推进新型胃癌药物治疗方案的研发，使得胃癌的诊断和治疗获益。
5 展望
综上所述，在胃癌的治疗中药物的作用越来越重要，对个体化的要求也越来越精细。随着基础医学和临床医学的不断进步和发展，肿瘤的多学科综合治疗也将日臻成熟。因此，在今后的临床实践中，胃癌药物治疗方案的选择除了应依照相应的治疗指南外，还必须根据患者自身情况的差异，结合多种治疗手法，制订个体化治疗方案，以达到最优的治疗效果，让胃癌患者接受更高效更安全的药物治疗，在延长生存时间的同时减轻癌症所带来的痛苦，提高生存质量。
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R735.2/R730.53
A
10.11877/j.issn.1672-1535.2014.12.01.04
#通信作者(Corresponding author)，e-mail:jinfeichen@sohu.com
2013-04-25)
