张俊珂,王晓娟,鲁憬莉,张瑞,郝洁
(郑州大学第一附属医院 药学部,河南 郑州 450052)
医院卫生技术评估(hospital-based health technology assessment,HB-HTA)是基于医院层面为管理决策开展的卫生技术评估,是采用一种结构化的方法,在新技术遴选、准入、使用等方面提供循证证据,辅助医院管理者和临床医技科室进行决策,是国际上常见且有效的政策分析工具[1],目前我国HB-HTA发展正处于探索阶段[2]。
二肽基肽酶4抑制剂(dipeptidyl peptidase 4 inhibitors, DPP-4i)是一种基于肠促胰岛素的降糖药,通过抑制二肽基肽酶4的活性,增强了胰高血糖素样肽-1(glucagon-like protein 1,GLP-1)对胰岛素的分泌,达到以葡萄糖依赖性方式降血糖的作用,在过去十年内被广泛应用于2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)治疗[3]。在我国批准上市的DPP-4i有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀。这些药物的作用机制相同,但药代动力学参数、用法用量、疗效和安全性等均存在差别,需根据患者不同情况选择药物[4]。为了进一步提高临床医生对DPP-4i的认知,保障合理用药,节约医疗成本,本研究参考《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南》[5]及邱博等[6]使用的HB-HTA评估细则,从安全性、经济性、创新性、适宜性和可及性几个方面对其进行评价,旨在为临床合理用药和医院药物遴选提供循证依据。
1 资料与方法
DPP-4i类药物的药理作用和循证研究通过检索中国知网、万方数据、维普网、 Embased、 PubMed等中文和外文数据库获得;指南推荐等级通过检索医脉通、药智数据和Up To Date等获得。主要适应证和同通用名可替代药品价格通过检索医院His系统获得,若医院His系统未显示价格,则查询药智网数据库中的价格,之后根据每一种药物的规格、用药剂量、用药频次及患者肾功能情况计算每日所需治疗费用。医保及基本药物情况通过检索《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2020年)》及《国家基本药物目录(2018年版)》获得。药品的用法用量、不良反应、贮藏条件及有效期等基本信息从药品说明书中可获得。药品的市场相关信息通过检索国家药品监督管理局、美国食品药品监督管理局(United States Food and Drug Administration,FDA)、欧洲药品管理局、日本药品数据库及2021年全球制药企业50强的目录获得。
2 评估细则
本文中所使用的评估方法参照参考文献[5-6],主要分为安全性、有效性、经济性、创新性和适宜性5个方面。评估细则及权重系数见表1所示,权重系数依据各指标的重要性,由《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南》[5]的指南指导组和专家组通过Delphi法确定。
表1 HB-HTA细则
3 评估结果
3.1 安全性
3.1.1不良反应
DPP-4i常见有恶心、腹痛、腹泻、上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛、血管性水肿、荨麻疹、皮肤血管炎、尿路感染、咳嗽、呼吸困难、乏力、胰腺炎、大疱性类天疱疮[7]等,与胰岛素促泌剂合用易引起低血糖。药品说明书中显示阿格列汀可能会导致急性胰腺炎,沙格列汀和阿格列汀可能会增加心力衰竭的风险。西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀均可能会导致关节疼痛,并可能导致严重残疾。总之,DPP-4i可能会导致严重不良反应,发生率罕见,故不良反应分级均为4分。
3.1.2特殊人群用药
DPP-4i未批准用于18岁以下儿童、妊娠期及哺乳期妇女。但在老年患者(≥65岁)中使用的安全性和有效性与年轻患者相当,都能用于老年患者。肝功能异常的患者,禁止使用维格列汀,另外如果是阿格列汀引起的肝功能异常,避免使用阿格列汀,打分0.5分(对原评分标准进行细化)。由于大多数DPP-4i通过肾脏排泄,中度或重度肾功能不全患者需要调整剂量,只有利格列汀不需要调整剂量。这是由于利格列汀最多有6%的原型通过肾脏排泄,大部分通过胆汁和粪便排出体外[8-9]。综上,西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀的得分分别为2.0、1.0、2.0、3.0、1.5分。
3.1.3药物相互作用
几种DPP-4i中,沙格列汀通过CYP3A4/5介导,是P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的底物,但不是P-gp的显着抑制剂或诱导剂。与CYP3A4/5强效抑制剂如酮康唑合用时,应将沙格列汀的剂量限制在2.5 mg内(每日1次)。利格列汀是CYP3A4的弱到中等的抑制剂,也是一种P-gp底物,CYP3A4或P-gp的诱导剂(如利福平)会降低利格列汀的疗效,禁止合用。所以,西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀的得分分别为3、3、2、1、3分。
3.1.4与安全性相关的其他情况
DPP-4i在常规剂量下均未见有临床意义的致畸、致癌反应,但是FDA提示,需要注意胰腺炎、大疱性类天疱疮、重度和失能性关节痛的发生。严重时需停止使用DPP-4i,并进行诊断和治疗,所以得分均为1分。
3.2 有效性
通过检索相关数据库, DPP-4i相关指南等推荐详情见表2,一些指南及专家共识推荐[10-20]DPP-4i单独用于T2DM不增加低血糖风险,对体重影响小,耐受性和安全性好,能显着降低尿白蛋白,DPP-4i与二甲双胍联合治疗,可针对 T2DM不同的病理生理缺陷,发挥机制互补、协同增效的降糖作用。有2篇专家共识[20-21]推荐了利格列汀用于肝、肾功能受损的患者无需调整剂量,有2篇专家共识[20,22]提到阿格列汀在亚洲人群效果好,与二肽基肽酶4亲和力高,生物利用度高,联合用药更安全。DPP-4i相关系统评价文献列出了12篇[4,23-33],见表3,可以得出单用5种DPP-4i在降低糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)和空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)方面,阿格列汀的疗效最好,在降低HbA1c水平、改善胰岛B细胞功能指数及胰岛素抵抗指数方面均优于α糖苷酶抑制剂,在改善餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2 h PG)方面优于GLP-1受体激动剂,能安全用于肾功能不全的T2DM患者。综上,5种DPP-4i的得分均为20分。
表2 5种DPP-4i在国内外管理规范、指南、专家共识等中的推荐情况
表2(续)
表3 5种DPP-4i的系统评价推荐情况
3.3 经济性
3.3.1同通用名药品
5种同通用名药品经济性评价结果见表4,利格列汀(上海勃林格殷格翰药业有限公司)、阿格列汀(武田制药公司)的日治疗费用与中位数相当,西格列汀(默沙东制药有限公司)的日治疗费用最低,维格列汀(诺华制药公司)、沙格列汀(美国阿斯利康有限公司)的日治疗费用分别在同通用名药品中最高。因此,同通用名药品经济性评估得分分别为5、1、1、3、3分。
表4 DPP-4i同通用名药品经济性评价结果
3.3.2主要适应证可替代药品
主要适应证可替代药品的经济性评价结果见表5,由表可见,有4种DPP-4i的日治疗费用在T2DM中的可替代药品中均低于中位数(8.2),利格列汀的价格位于中位数;日治疗费用从低到高分别为西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀,得分分别为11、11、11、11、9分。
表5 DPP-4i类药物主要适应证可替代药品经济性评价结果
3.3.3创新性
DPP-4i的临床应用近年不断增加,其在指南中的地位也日益重要,被国内外T2DM防治指南推荐作为基础用药之一或二联治疗,见表2和表3。DPP-4i的降糖机制明确:主要通过抑制二肽基肽酶4活性,提高内源性GLP-1的水平,葡萄糖浓度依赖性地促进内源性胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,降低血糖。这类药物在体内的过程明确,药代动力学参数完整,且均为原研药品。创新性方面得分均为14分。
3.4 适宜性
5种目标药品均为口服剂型,剂型适宜,临床治疗相较于注射剂有一定优势,均为3分;给药剂量和使用频次方便,除了维格列汀需要每日2次给药,其他均为每日1次给药,依从性较好,故维格列汀为2分,其余均为3分。药品包装属性方面,均为常温贮藏,分数为3分。5种目标药品的有效期均为36个月,均为3分。综上,适宜性方面得分分别为12、11、12、12、12分。
3.5 可及性
3.5.1医保属性和基药属性
5种DPP-4i均为国家医保乙类药品,维格列汀无支付限制条件,其他4种限二线用药,故医保属性得分分别为2、3、2、2、2分。
只有西格列汀和利格列汀收录在《国家基本药物目录》中,基药属性得5分,其余3种得1分。基药属性得分分别为5、1、1、5、1分。
3.5.2市场属性及企业属性
经查阅相关网站,默沙东制药有限公司的西格列汀、阿斯利康有限公司的沙格列汀、勃林格殷格翰药业有限公司的利格列汀和武田制药公司的阿格列汀在美国、欧洲、日本均已上市,诺华制药的维格列汀在欧洲和日本已上市,得分分别为3、2、3、3、3分。默沙东制药公司、诺华制药、阿斯利康、勃林格殷格翰药业有限公司和武田制药均为2021年全球排名前50制药企业,排名分别为6、2、11、17、10分,得分均为3分。综上,可及性方面得分分别为13、9、9、13、9分。
5种DPP-4i的HB-HTA各项汇总见表6,得分排名从高到底依次为西格列汀、利格列汀、阿格列汀、沙格列汀和维格列汀。
表6 HB-HTA各条目得分结果汇总/分
4 讨论
4.1 HB-HTA在药品评估中的作用
在医疗机构中,药品的准入由医疗机构药事管理与药物治疗学委员会(组)讨论决定。药学部门需对申报进入医院药品的安全性、有效性、经济性进行循证评估,并依据结果形成初步推荐意见供专家参考,医院需要保障药品配置优化,并促使其合理使用[34]。另外,医院的决策具有很强的时效性,通常需要在紧急情况下做出及时性决策。本研究所使用的医疗机构用药目录遴选评价表是由8个组织共同联合发起并制定的[5],用于药品遴选具有科学、客观、公正的特点。通过遴选评价表进行的药品HB-HTA[6]可以快速、便捷、科学、公正且全面解决医疗决策者在药品遴选和临床使用中的问题,使用广泛。另有文献使用的HB-HTA主要评价药品核心属性[35]、药品政策属性和药品附加属性,与此评价方式相比,主要评估细则无太大差别,但本研究主要从安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性和可及性6个方面分类,分类更系统。也有研究使用MCDA和EVIDEM框架,对5种DPP-4i打分评估[36],用于药品采购的决策,这几种打分方式均是以量化的方式评价药品的价值,对药品的价值进行了全面考虑,使用后者需要6名成员,与之相比,本研究方法仅需一名决策者即可进行评分,更方便快捷,但也可能会受到个人主观意识的影响。
4.2 DPP-4i抑制剂的评估结果及其特点
根据本研究评估方法得出的5种DPP-4i最终分值分别为85.0、75.0、77.0、80.0、78.5分,均为70分以上[5],均建议推荐进入医疗机构用药目录。其中,西格列汀分数最高,维格列汀分数最低。使用MCDA和EVIDEM框架做出的评价结果得分从高到底分别为西格列汀、利格列汀、维格列汀、阿格列汀和沙格列汀[36],与本研究结果相比,仅维格列汀的排名不一致,但是5种DPP-4i的价值评分之间最高只有0.05分的差距,评分标准也有一定区别。
西格列汀是最早应用于临床的DPP-4i,临床应用依据较多,能保证用药安全性和有效性。利格列汀分数排名第二,它是DPP-4i中唯一的肾功能不全患者无需调整剂量的药物,在这类患者使用中具有明显优势。维格列汀需每天2次给药,可能降低患者依从性。沙格列汀有增加患者因心力衰竭住院的风险。在5种DPP-4i中,阿格列汀降低HbA1c和FPG的疗效是最好的,与二肽基肽酶4亲和力高,生物利用率高。肝功能不全的患者使用西格列汀、沙格列汀、利格列汀无需调整剂量。医生在临床中可以根据患者不同情况,个体化选择DPP-4i。
4.3 本研究的不足
本研究利用HB-HTA进行药物遴选评价的药品决策,评分方便,快速,能对一类药物进行快速评估,但在使用中可能会存在一些问题。(1)评价指标和评价结果是动态变化的,并随着真实世界研究数据,循证证据及药物政策改变而变化,评分需要及时更新。(2)评分时决策者可能存在主观差异,评分细则需要根据所评药品改进,对争议较多的评分细则拟定更精细、客观的评估标准,并量化评分。例如对药品的经济性指标只考虑了药品治疗产生的费用,未考虑患者在糖尿病治疗过程中产生的其他费用,有待优化。DPP-4i的经济性对不同肾功能情况的患者不同,需要更多的研究比较不同品种对患者生存质量和生存时间的影响。(3)由于各个医院的管理模式与组织机构均有所差异,此评估细则和评估结果可能不适合所有的医疗机构,需要根据各医院的实际情况形成适合各自情况的药品评价标准。本研究只分析了DPP-4i单独使用的情况,但在临床中DPP-4i通常与其他降糖药物一起合用,在与降糖药的合用当中哪种DPP-4i更有优势仍需研究。
