冯天玺,朱 赫 综述,杨晓剑△ 审校

1.西安医学院研究生工作部,陕西西安710021;2.空军军医大学西京医院泌尿外科,陕西西安710032

前列腺癌是全球男性泌尿系统常见的肿瘤之一,在全球男性癌症中病死率位居第二[1]。有研究显示,在美国,男性前列腺癌的发病率占恶性肿瘤的27.0%,病死率为11.0%,仅次于肺癌[2]。虽然中国前列腺癌的发病率低于欧美国家,但随着人口老龄化、饮食习惯的改变和诊断技术的提高,前列腺癌的发病率和病死率呈逐年上升趋势。2020全球癌症统计数据显示,中国前列腺癌的发病率和病死率分别占全球前列腺癌的8.2%和13.6%[3]。2022年中国癌症中心估计新发前列腺癌患者125 646例,死亡56 239例[2]。早期的前列腺癌通过根治性手术治疗术后5年生存率可以接近100.0%,但由于前列腺癌早期没有明显症状,往往到晚期才能确诊。中国癌症中心通过前列腺癌临床回顾性研究发现国内前列腺癌患者治疗后5年生存率为66.4%,与欧美国家5年生存率(98%)相比,有很大差距[4]。因此,前列腺癌的早期诊断和治疗至关重要。

当前,筛查和诊断前列腺癌主要为血清前列腺特异性抗原(PSA)、MRI融合超声引导下前列腺癌穿刺活检(MRI-TRUS)和直肠指检,但PSA仍是目前世界范围内前列腺癌早期诊断应用最广泛的筛查指标。但PSA并不具备前列腺组织性质的特异性,前列腺炎和尿路感染等也会导致PSA水平的升高,造成前列腺癌假阳性的情况。PSA检测也存在争议。一项50～69岁男性的随机临床试验发现,与未进行PSA筛查相比,只进行单次PSA筛查患者在10年的中位随访期间前列腺癌的特异度、病死率并没有显着提升[5]。所以PSA的灵敏度虽高,但特异度较低,易造成患者的过度诊疗,不但加重患者经济负担,浪费宝贵的医疗资源,还在一定程度上对患者造成心理伤害。寻找拥有灵敏度高,特异度高的检测方式对前列腺癌患者尤为重要。LEONGAMORNLERT等[6]发现,8.0%～12.0%的晚期前列腺癌患者可能携带一种特征明显的肿瘤抑制基因的种系突变。然而,与乳腺癌和结肠癌等其他恶性肿瘤相比,前列腺癌的遗传咨询和检测被采用的更慢,这是因为单基因突变的低频率及涉及多个单核苷酸多态性(SNPs)的复杂遗传模式。随着第二代测序(NGS)技术在癌症诊疗中的应用越来越广泛,以及测序成本的降低和速度的加快,对前列腺癌的个体化治疗、精准分类、肿瘤生物学的预测和预后评估等都让前列腺癌患者从中受益。本文主要对前列腺癌相关基因在诊疗、耐药、预后方面进行综述。

1 乳腺癌易感基因(BRCA)1/2

BRCA基因是一种抑癌基因,BRCA1和BRCA2分别位于染色体17q21和13q12.3上。BRCA基因编码的蛋白通过同源重组修复双链DNA,对维持细胞的基因稳定性起到了重要作用。突变后会导致DNA损伤修复机制缺陷从而造成细胞基因组的不稳定而引发癌症。在已知有乳腺癌和卵巢癌家族史且BRCA1和BRCA2突变发病率较高的家庭中,男性患前列腺癌的风险更高,BRCA1和BRCA2胚系突变的携带者前列腺癌的发病风险分别增加了3倍和7倍[7]。另外,BRCA1/2突变与治疗后前列腺癌风险、侵袭性和患者病死率相关,主要表现为发病年龄更小、肿瘤分化较差、疾病进展更快、Gleason评分更高、术后和放疗预后更差等[8-9]。因此,BRCA1/2基因突变在前列腺癌疾病中有着十分重要的地位,且BRCA1/2基因在男性常染色体上为显性遗传,近年来已成为前列腺癌研究的热点。

BRCA1/2突变可以指导治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。DE BONO等[10]的一项Ⅲ期随机对照试验表明,多聚ADP核糖聚合酶(PRAP)抑制剂对BRCA1/2突变患者的疗效优于未突变患者,PRAP抑制剂奥拉帕尼与标准治疗相比能显着延长mCRPC患者的总生存期,而在没有BRCA基因突变患者中未观察到这种效应。美国食品药品监督管理局(FDA)批准了PARP抑制剂卢卡帕尼用于治疗携带突变BRCA基因的mCRPC患者,并获得了更好的疗效[11]。通过基因检测筛选携带突变BRCA基因的患者可以尽早进行检测,并使用个体化的治疗方案和针对性的靶向药物来延长前列腺癌患者的生存率。

BRCA2基因突变与紫杉烷类药物的耐药性也有关联。对于携带BRCA等DNA损伤修复基因有害突变的mCRPC患者,单用卢卡帕尼治疗的总有效率为88.0%[12]。虽然卢卡帕尼有望成为前列腺癌中首个生物标志物驱动的靶向治疗,但大多数mCRPC患者都会在病程的某些时间点继续接受基于紫杉烷类药物的化疗。NIENTIEDT等[13]研究表明,在部分高危前列腺癌患者中可以检测到BRCA2的突变且BRCA2突变的存在与大多数患者对多烯紫杉醇的疗效不佳相关。此外,继发性BRCA1/2突变导致的功能恢复被认为是BRCA1/2突变癌细胞对铂类化疗药物和PARP抑制剂获得耐药性的机制。以上研究不仅表明了BRCA基因在前列腺癌进展中的作用,也强调了对现行标准治疗的指导作用。

BRCA2基因突变影响前列腺癌患者的预后,携带突变基因的患者早期更容易出现淋巴扩散和频繁的转移,从而导致预后不良,这是因为BRCA2蛋白可能通过抑制PI3-kinase/AKT和激活MAPK/ERK通路下调基质金属蛋白酶9(MMP-9)水平,从而限制肿瘤细胞转移的可能。这表明尽早对BRCA2突变携带者家族的男性进行基因靶向检测是合理的,对存在此基因突变的高风险患者进一步的筛查对其预后至关重要。

2 雄激素受体(AR)

AR是睾酮和二氢睾酮的类固醇受体转录因子,位于染色体Xq11-12上,由4个主要结构域组成:N端转录激活区(NTD)、DNA结合区(DBD)、铰链区和配体结合区(LBD)。AR是重要的细胞调控因子,可以通过调节位于雄激素反应元件下游的多功能基因的表达,包括分泌蛋白(KLK3,KLK2)、融合基因(TMPRSS2-ERG)、生长因子[胰岛素样生长因子1受体(IGF1R),APP]、转录因子(NKX3.1,FOXP1)、细胞周期调控因子[泛素结合酶2C (UBE2C),TACC2]等来影响细胞的生长和增殖。AR在前列腺癌,尤其是去势抵抗性前列腺癌(CRPC)中起到关键作用。前列腺癌在临床上多采用激素治疗法,即雄激素剥夺治疗(ADT)。多数患者起初对ATD治疗反应灵敏,但治疗18～24个月后会逐渐进展为CRPC[14],主要包括以下几个方面:(1)雄激素受体点突变。在CRPC患者中发现了15.0%～30.0%的AR基因点突变,最常见的是LBD,其次是NTD。如F876L点突变改变了LBD结构域,并导致了对恩杂鲁胺的耐药;T878A或L702H点突变在阿比特龙耐药的CRPC患者中被发现。血浆DNA中可以检测到这些突变,而突变点的检测有助于CRPC患者选择合适的治疗药物。(2)雄激素受体扩增。30.0%～50.0%的CRPC患者存在AR基因扩增,从而导致AR过表达。这种基因扩增在未接受ADT的患者中几乎不存在,而在接受ADT的患者中,AR扩增能在低雄激素水平下尽可能与配体结合,使前列腺癌细胞在ADT下继续生长和增殖,从而进展为CRPC。AR的扩增常在对恩杂鲁胺和阿比特龙耐药的患者中出现,且对恩杂鲁胺耐药更加常见。(3)雄激素受体剪接体变异。AR剪接体变异在CRPC患者中较常见,它们以配体结构域的缺失为主要特征,在没有雄激素的情况下保留了与DNA结合的能力,从而显示出活性。AR剪接体有多种变异形式,如AR-V1、AR-V3、AR-V7、ARv567es 等,其中AR-V7是当前研究最热的变异体之一。AR-V7具有完整的DBD和NTD区域和一个特殊的C端,但缺乏LBD区域,即缺失了LBD区域对核定位序列(NLS)的抑制,AR-V7在没有雄激素结合的情况下能够完成核转移,并招募辅因子完成下游基因的转录激活,AR信号通路被AR-V7异常激活,这也是CRPC发生的一个潜在机制[15]。有研究表明,AR-V7在预测相关患者的预后方面较有前景,可对紫杉烷类药物和雄激素受体靶向药物的治疗反应进行预测,且与AR-V7阴性患者相比,AR-V7阳性患者在接受恩杂鲁胺和阿比特龙后PSA临床或影像学无进展生存期更短,同时总体生存率也更短[16]。这为AR-V7成为前列腺癌生物标志物提供了有力的证据。

虽然第二代AR拮抗剂已成为CRPC患者的主要治疗方案,但其临效果受到潜在不良反应的限制,特别是耐药性。多项研究表明,在接受第二代AR拮抗剂治疗的患者中,有30.0%～60.0%的患者最终死亡[17-18],其中主要原因为部分患者对该治疗产生耐药性。这可能与前列腺癌中AR的异质性和其他酶的改变有关,如3β羟基固醇脱氢酶1(3βHSD1)基因突变,这些都是AR拮抗剂在前列腺癌治疗中面临的挑战。更加深入地了解基因导致的耐药机制才会使研发针对CRPC的新一代疗法成为可能。

3 MYC家族

MYC是一种原癌基因,首次在Burkitt淋巴瘤中发现,MYC基因主要包括C-MYC、N-MYC、L-MYC基因,其编码的蛋白是人类癌症中最常失调的驱动蛋白之一。C-MYC基因位于染色体8q24上,在细胞增殖、代谢、分化和迁徙中发挥显着作用。据报道,10%～15%的基因受C-MYC基因转录因子的调控[19]。细胞凋亡、死亡和细胞黏附是C-MYC基因信号通路密切调控的生理过程。C-MYC基因信号具有肿瘤促进作用,能够显着增加肿瘤的增殖和转移。通过使用C-MYC转基因小鼠模型,高表达的C-MYC基因驱动前列腺上皮内瘤变相侵袭性腺癌,类似于人类前列腺癌。这表明C-MYC基因是前列腺癌早期发生和维持的一个关键因素。而位于染色体2p24上的N-MYC基因过表达会介导CRPC向神经内分泌分化的前列腺癌转化[20]。已有文献表明,前列腺癌细胞中MYC基因蛋白及其mRNA明显过表达,这与疾病侵袭和生长增加有关[21]。侵袭性前列腺癌中MYC基因过表达与常见的基因改变有关,特别是TMPRSS2-ERG融合基因,在60.0%的前列腺癌患者中可见。MYC基因8q24区域的染色体扩增在前列腺癌中也经常出现。

N-MYC基因可以与ALK基因相互协同合作导致神经内分泌前列腺癌(NEPC)的发生。通过激活ALK F1174和N-MCY协同可以将正常前列腺上皮细胞转化为具有神经内分泌分化的前列腺癌[20]。而AKT信号通路可与C-MYC基因相互作用,从而促进前列腺癌的发展,FOXP3与TSC1通过协同转录翻译调节C-MYC基因的表达和蛋白质的稳定,使前列腺癌上皮内瘤转向前列腺癌。此外,B淋巴细胞和浆细胞分泌的免疫球蛋白(IgG)上调与肿瘤分级和细胞生长有关。IgG1重链(IGHG1)在前列腺癌中过表达,IGHG1通过诱导MEK/ERK轴上调C-MYC基因的表达,而下调IGHG1可刺激前列腺癌细胞凋亡和细胞周期阻滞[22]。PIM1作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶,参与调节细胞增殖、周期进展和细胞凋亡与死亡。作为原癌基因,PIM1可增强C-MYC基因的稳定性,介导RPS7的转录激活,从而促进前列腺癌的生长和进展[23]。PIM1也可通过作用加帽蛋白磷酸化促进前列腺癌的转移[24]。黑色素瘤相关抗原C2(MAGE-C2)能通过诱导C-MYC基因信号通路促进前列腺癌的转移和增殖。通过沉默MAGE-C2或C-MYC基因可破坏前列腺癌的进程[25]。因此,前列腺癌细胞的增殖和迁徙是具有挑战性的研究,识别参与这些机制的信号网络可以为有限的前列腺癌治疗提供新的见解和思路。

由于C-MYC基因的侵袭性,前列腺癌细胞能够实现对治疗的抵抗,尤其是化疗。LEI等[26]的一项研究表明,高迁移率族蛋白B1(HMGB1)水平在CRPC细胞表达中上调,从而促进C-MYC基因的表达,增加癌细胞生长,导致对紫杉醇耐药,沉默HMGB1可以降低C-MYC基因的表达从而恢复前列腺癌细胞对药物的敏感性,此外,赖氨酸特异性去甲基化酶(LSD1或KDM1A)在前列腺癌细胞中上调,并与前列腺癌患者的不良预后有关;LSD1增强C-MYC基因表达介导前列腺癌细胞对多西他赛化疗的耐药性。而使用抗肿瘤药物HCI-2509可降低C-MYC基因的表达并通过下调LSD1水平诱导G0/G1期阻滞。以上研究表明C-MYC基因过表达显着增强了前列腺癌细胞的生长侵袭能力,且C-MYC基因为前列腺癌耐药的发展提供了条件。

C-MYC基因信号是一个重要的药物靶点,在前列腺癌中被尝试。萝卜硫素(SFN)及其类似物能够在蛋白水平上降低C-MYC基因的表达,从而抑制前列腺癌细胞的糖酵解,削弱其癌症干细胞(CSC)特性。MUKHOPADHYAY等[27]研究表明,C-MYC基因在前列腺癌中的稳定性和过表达可通过蛋白磷酸酶2A(PP2A)介导,大环肽作为抗肿瘤药物可通过降低PP2A的表达水平来降低C-MYC基因蛋白的稳定性而导致G2周期阻滞,降低前列腺癌细胞的增殖能力。这说明在临床过程中引入此类疗法有助于改善前列腺癌患者的预后。但值得注意的是,由于药理化合物的生物利用率较低,会限制其在体内和临床上靶向C-MYC基因信号的有效性。

4 磷酸酶与张力蛋白同源基因(PTEN)

PTEN位于染色体10q23上,是一种肿瘤抑制基因,也是人类前列腺癌中最常发生突变/缺失的基因之一。PTEN的缺失常见于侵袭性、难治性的前列腺癌患者。由于研究方法的不同,PETN在前列腺癌患者中的丢失频率也有所不同。有研究表明,PTEN在15.0%～20.0%的原发性前列腺癌中缺失,而在CRPC及mCRPC中,PTEN缺失频率更高,达40.0%～60.0%[28-29]。

作为磷脂酰肌醇3-激酶/AKT/西罗莫司哺乳动物靶点(PI3K/AKT/mTOR)通路的负性调控因子,在控制细胞增殖、生长、存活和新陈代谢等一系列重要细胞生命过程中起着关键作用。PTEN可编码一种磷酸酶,使PI3K产生PIP3去磷酸化生成PIP2,对抗PI3K信号激活,阻止PDK1激活AKT从而防止肿瘤的发生。PTEN的缺失会导致PIP3水平调控的缺乏,从而促进该通路过度激活导致细胞转化和肿瘤的发生。PTEN缺失导致功能丧失被广泛认为是前列腺肿瘤形成和进展的驱动因素,表明PTEN在前列腺上皮中起抑制肿瘤的作用。PTEN的缺失与体内其他基因协同,包括肿瘤抑制因子如P53,RB,P27或STAT3的缺失和致癌突变如KRasG12D,BRafV600E或Pik3caH1047R,导致去势治疗后疾病进展加速、转移,甚至进展为CRPC。

由于PTEN缺失在前列腺癌中较常见,它通过致癌的PI3K-AKT-mTOR信号转导,基因组不稳定性增加、DNA损伤修复受损、肿瘤微环境的亲肿瘤重编和免疫抑制而导致肿瘤生长和治疗耐药。PTEN的缺失可下调AR活性,并促进对阿比特龙的耐药性。对于PTEN的缺失,目前正在探索的治疗方法包括抑制PI3K-AKT-mTOR信号通路、恢复PTEN功能或靶向PTEN调节染色体稳定性。虽然对PTEN缺失的前列腺癌仍是一个临床挑战,但PTEN缺失检测具有巨大潜力。作为原发性前列腺癌常见的肿瘤抑制因子,PTEN是为数不多的与该疾病患者预后不良相关的肿瘤标志物之一。诊断患者PTEN的状态可以确定疾病进展风险,从而改善预后[29]。

5 P53肿瘤蛋白(TP53)基因

肿瘤抑制基因TP53基因编码一个含有393个氨基酸的蛋白,位于染色体17p13.1上。大约50.0%的人类癌症与TP53基因失活突变相关,大多数突变在中央DNA结构域被检测,从而使P53作为转录因子的功能丧失。错义突变、移码缺失和移码插入约占70.0%[30]。TP53基因通过激活转录基因可以对细胞产生应激反应并且调控靶基因的表达,诱导细胞周期阻滞、衰老、凋亡和DNA损伤修复。MATEO等[31]在一项研究中分析了175例mCRPC患者的原发性前列腺癌标本,发现TP53基因的突变和纯合子的缺失是最常见的变异,可在25.0%的原发性肿瘤中发现,同时对相同患者从未治疗的原发性前列腺肿瘤进展至mCRPC的标本中发现,除AR通路改变外,TP53基因的改变也有所增加,TP53失活是前列腺癌进展中的晚期表现,mCRPC患者具有较高的TP53基因突变率。但也有研究表明,TP53基因也可以在原发性前列腺癌,尤其是转移性未经去势的前列腺癌(mCNPC)中有相对较高的突变率[32-33]。

TP53在多数细胞中呈低表达水平,它的E3泛素连接酶MDM2和其异源二聚体MDM4可通过泛素化P53从而驱动P53蛋白酶体降解,以确保在没有应激情况下P53蛋白的低表达水平。由于在前列腺癌中的高频失活率,许多研究使用基因治疗通过抑制MDM2或MDM4相互作用来提升P53水平,有研究发现通过利用CRISPR/Cas9基因疗法成功修复了PC-3细胞中TP53 414delC基因突变,并通过这种修复抑制了PC-3细胞的增殖,促使其凋亡[34-35]。但TP53基因难以靶向,将其作为前列腺癌治疗的靶点仍停留在体外细胞实验。但这为后续的研究提供新的方向和思路。

目前TP53基因失活在ADT反应中尚未被详细研究。到目前为止,TP53基因突变对一线抗激素治疗的反应似乎没有负面影响[31]。DE LAERE等[36]研究发现TP53基因的失活与使用阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的前列腺癌患者无进展生存期和总生存期显着缩短相关,其中双等位基因TP53基因失活的患者无进展生存期最低,此外,低水平表达的TP53通常与Gleason评分较高、预后较差有关。有研究认为TP53用于预测mCRPC发生的准确率优于其他AR标志物[37]。因此,TP53作为前列腺癌预测标志物的临床应用值得更进一步的研究。

6 WNT信号通路

WNT信号转导途径有3种主要的信号转导途径,在生理上负责许多功能,包括细胞生长、器官形成、干细胞更新、细胞周期的进展和生存。有研究显示,WNT通路激活与Gleason评分高、PSA水平高、早发性前列腺癌(诊断年龄<50岁)和根治性前列腺癌切除术后复发风险较高相关[38-39]。有10.0%～20.0%的mCRPC患者存在调控WNT信号通路基因的体细胞突变,包括CTNNB1和RSPO2的激活突变,或APC、RNF43和ZNRF3的失活突变。原癌基因β-Catenin(CTNNB1)是典型WNT信号转导的关键媒介,调控WNT靶基因的转录,并与其他信号转导通路(如AR、MAPK、PI3K)和钙黏蛋白E(E-Cadherin)相互作用协调细胞发育再生和肿瘤生长过程中细胞黏附与增殖。在前列腺癌中,原发性和转移性都存在激活β-Catenin的突变,且转移性病例中更为普遍。其热点突变包括外显子3(D32Y/A/H/V/G、G34E、S37A/C/P/Y、T41A和S45F/C/P)和外显子7(K335I)的磷酸化位点。磷酸化位点的致病性是通过阻止CK1α/gsk3β介导的磷酸化来稳定β-Catenin,从而降低β-TrCP结合亲和力和β-Catenin降解。

前列腺癌治疗的耐药性与WNT/β-Catenin信号相关,并可能赋予前列腺癌细胞在ADT期间的选择性优势。尽管β-Catenin基因的激活突变仅发生在5.0%的初级前列腺癌中,但WNT/β-Catenin通路的突变发生在约18.0%的CRPC患者中[40]。ZHANG等[41]从激素治疗恩杂鲁胺敏感和耐药的前列腺癌患者中收集的基因数据表明,WNT/β-Catenin信号通路在恩杂鲁胺耐药肿瘤中是最活跃的。在另一项对于101名mCRPC患者进行的研究中,WNT/β-Catenin信号通路被确定为恩杂鲁胺耐药前列腺癌中富集的顶级通路,基因组DNA测序分析显示CTNNB1存在错义突变,这与恩杂鲁胺的耐药显着相关[32]。WANG等[33]研究发现,WNT信号通路中的基因(包括CTNNB1)在原发性阿比特龙与泼尼松耐药患者中发生突变更频繁。诱导ABC转运蛋白表达增强是肿瘤耐药的主要机制。化疗药物顺铂可诱导典型WNT7b的表达,导致ABCB1和ABCG2转运蛋白上调而产生耐药[42]。上述研究表明WNT/β-Catenin信号通路为前列腺癌细胞存活和对肿瘤治疗产生耐药提供了机制。

鉴于前列腺癌中观察到高频率致癌WNT信号改变,该通路为前列腺癌治疗和干预提供了一个很有新引力的目标。一种新型β-Catenin拟态小分子抑制剂(CWP232291)目前正处于一期临床试验。CWP232291可引起内质网应激,引发细胞凋亡,最终导致β-Catenin降解[43]。PAK等[44]研究发现CWP232291治疗3种转移性前列腺癌细胞株(PC-3、DU-145和LNCaP)可增加WNT信号的负调控因子AXIN2的表达,还通过降低β-Catenin基因活性和WNT靶基因(如MYC)的表达成功抑制了WNT信号转导,同时,CWP232291在LNCaP和VCaP细胞中显着降低AR剪接体变异的表达,并在4个原发性CRPC患者样本中观察到抗肿瘤活性,包括多西他赛耐药样本。此外,小分子抑制剂ICG001与转录共激活因子CBP结合,引起WNT靶基因的转录抑制。在对22Rv1恩杂鲁胺耐药CRPC异种移植模型中,与单药治疗相比,ICG001与恩杂鲁胺联合治疗可协同降低肿瘤体积[41]。上述结果表明ICG001能够克服恩杂鲁胺耐药,显示了WNT信号通路靶向治疗CRPC的有效性。

7 小 结

在前列腺癌细胞的进展和转移中,涉及细胞生长和代谢能力的增强,细胞迁移和运动能力的增强,同时癌细胞转移过程中的黏附、运动、蛋白水解、血管生成等都涉及癌细胞自身和微环境之间的相互作用和信号传导调节,这些都通过一系列基因改变进行调控,它们在不同患者中表达的区别决定着患者肿瘤细胞的发展潜能。表明通过单一的基因突变或缺失难以解释前列腺癌的发生、发展机制,而前列腺癌是多因素、多环节相互影响作用的结果。前列腺癌相关基因控制着一系列复杂而有序的过程,其导致临床表现及转归也不尽相同。近年来随着前列腺癌基因层面的研究越来越深入,人们正努力寻找更灵敏、更有效判断肿瘤发生、发展、有关耐药和预后的肿瘤标志物,用于临床指导治疗方案的选择,为前列腺癌的治疗奠定坚实的基础。但目前对前列腺癌的精确治疗仍是难点和挑战,现阶段仅有少数患者可通过基因检测找出致病的基因和匹配的治疗药物。所以发展更先进的基因测序技术、开展早期的基因筛查检测,为新药物治疗位点的发现和早期的诊断干预提供可能。

综上所述,前列腺癌相关基因是目前研究领域的热点,它可以为临床诊断提供分子标志,为相关耐药研究提供线索,为患者的预后评估提供客观指征,为精准治疗提供靶点,让更多前列腺癌患者受益。