氨茶碱治疗幼兔胎粪吸入综合征的临床观察

刘先洋武荣▲ 詹峰李娜周海燕代苗英

1.扬州大学医学院附属淮安市妇幼保健院新生儿医学中心，江苏淮安 223002；2.安徽省滁州市第一人民医院儿科，安徽滁州 239001

胎粪吸入综合征（meconium aspiration syndrome，MAS）是导致新生儿呼吸衰竭和死亡的主要疾病之一。目前，MAS的治疗主要是支持性的，还没有找到具体的十分有效和安全的预防和治疗的措施[1]。氨茶碱具有舒张气道平滑肌、增强呼吸机的收缩力、兴奋呼吸中枢、强心、利尿作用，还具有抗炎和免疫调节作用。有研究提示氨茶碱可降低气道对组胺的高反应性，减少支气管肺泡灌洗液中中性白细胞的数量，增加血中白细胞总数和血中中性白细胞的数量，减少肺组织蛋白质和脂质的氧化修饰[2-3]。本研究在幼兔胎粪吸入模型上应用氨茶碱，观察其相关临床参数的变化。

1 材料与方法

1.1 实验动物

健康日本大耳白兔18只，日龄20～30 d，雌雄不限，体重300～500 g。由安徽医科大学动物中心提供。

1.2 方法

1.2.1 胎粪制备收集数名健康足月新生儿第一次胎粪，其母亲无产前用药史，也未接受除维生素K、红霉素眼膏以外的药物，胎粪未被尿液污染，真空冷冻干燥。研磨成粉末状，用无菌生理盐水稀释成45 mg/mL 浓度的均匀胎粪悬混液，分装-20℃保存，待用。

1.2.2 动物分组 18只日龄20～30 d的健康日本大耳幼兔随机分为三组，空白组（n=6），对照组（n=6），氨茶碱组（n=6）。空白组气管插管后不灌胎粪，三组给予SIMV 模式通气。

1.2.3 重度胎粪吸入动物模型的建立[4]空白组和氨茶碱组幼兔均予仰卧位固定，连接心电监护仪。开放腋静脉，持续予静脉输注 4∶1（葡萄糖∶盐）混合液，以 6～8 mL/（kg·h）维持。均予气管导管内注入4 mL/kg的45 mg/mL 浓度胎粪混悬液，分2次注入，每次2 mL/kg，继予3 mL 空气注入并轻拍兔背部，确保胎粪均匀进入支气管及肺泡。15～30 min时测定动脉血气，氧合指数值下降至200 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以下时，提示幼兔胎粪吸入综合征模型制备成功。

1.2.4 氨茶碱的应用方法胎粪吸入综合征模型制备成功后，氨茶碱组在胎粪灌入后0.5 h 和2.5 h 静脉注射氨茶碱（2.0 mg/kg），氨茶碱用生理盐水稀释成 1∶10，并在 5 min 内缓慢注入，空白组和氨茶碱组在同样时间静脉注射等量的生理盐水。

1.2.5 呼吸机参数设定及调节通气模式为同步间歇指令通气（SIMV），参数设定为 FiO2的初调值：0.5；触发压力：1 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），吸气峰压（PIP）：12～20 cm H2O，呼气末正压（PEEP）为：2～3 cm H2O，呼吸频率（RR）为30～40 次/min，吸气时间（TI）为 0.3～0.5 s；参数的调节：以维持潮气量正常范围（6～8 mL/kg）、正常血氧饱和度（＞85%）及正常血气值为准。

1.2.6 各项监测指标的监测通气5 d后记录心率（HR）、RR、动态肺顺应性（Cydn）、平均气道压（MAP）。每一指标记录8次，得出均数。同时检测血气分析值，计算氧合指数（OI）和动脉/肺泡氧分压比值（a/APO2）。

1.3 统计学方法

采用统计软件SPSS 13.0对实验数据进行分析，计量资料数据以均数±标准差（±s）表示，三组间比较采用单向方差分析，两组间比较采用秩和检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

本实验中，氨茶碱组和对照组幼兔灌注胎粪后均达到模型制备标准，制备幼兔胎粪吸入模型稳定，各组幼兔均存活至实验结束。

2.1 5 h时血气值变化

三组间动脉血氧分压（PaO2）值比较差异有统计学意义（F=301.460，P＜0.05）；氨茶碱组和对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。三组间PH值比较差异无统计学意义（F=0.651，P＞0.05）；氨茶碱组和对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。三组间动脉血二氧化碳分压（PaCO2）值比较差异无统计学意义（F=0.089，P＞0.05）；氨茶碱组和对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。三组间OI值比较差异有统计学意义（F=110.300，P＜0.05）；氨茶碱组和对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。三组间a/APO2值比较差异有统计学意义（F=197.600，P＜0.05）；氨茶碱组和对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组5 h时RR、HR、MAP 和Cydn的变化

两组间RR值比较差异无统计学意义（Z=0.260，P＞0.05）；两组间HR值比较差异无统计学意义（Z=0.211，P＞0.05）；两组间MAP值比较差异有统计学意义（Z=6.826，P＜0.05）；两组间Cydn值比较差异有统计学意义（Z=-3.101，P＜0.05）。见表2。

3 讨论

MAS 病理生理机制复杂，吸入的胎粪引起气道阻塞、化学性肺炎、肺血管收缩、肺泡表面活性物质失活、细胞凋亡，胎粪致肺损伤后释放大量细胞因子和炎症介质，并激活磷脂酶A2、肾素血管紧张素系统、补体系统和CD14，进一步加重肺部炎性反应[5-7]。

氨茶碱为黄嘌呤类药物，其药理作用主要来自茶碱。近年来研究发现氨茶碱具有舒张气道平滑肌、增强呼吸机的收缩力、兴奋呼吸中枢、强心、利尿等作用，还具有抗炎和免疫调节作用[8]。茶碱可以减少人血单核细胞和肺泡巨噬细胞产生TNF-α，抑制TNF-α的基因表达[9]和细胞因子的基因表达[8]。全身或气管内甲基黄嘌呤应用[10]可以改善胎粪吸入性肺炎的肺功能。笔者曾经在幼兔MAS模型上实验发现，氨茶碱组肺组织匀浆及肺泡灌洗液中的TNF-α、IL-8的含量较对照组低、湿干重比低、肺损伤评分低，差异有统计学意义（P＜0.05），提示氨茶碱可以抑制胎粪所致的炎症因子的释放，减轻肺水肿和肺损伤[11-12]。

OI 和a/APO2 比值是衡量肺氧合功能的敏感指标，OI值可反映氧气经肺进入动脉血的肺氧合障碍程度，而a/APO2比值可反映肺换气功能。OI 和a/APO2值越大，说明肺氧合功能越好。本次实验发现，氨茶碱组OI 和a/APO2值显着高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示胎粪吸入后应用氨茶碱可以改善改善肺的气体交换和氧合功能；在整个通气过程中，本研究发现氨茶碱组的平均气道压均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示氨茶碱可扩张支气管，降低气道峰压和平均气道压，明显改善重度胎粪吸入模型的呼吸参数。在整个实验过程中，未发现氨茶碱对胎粪吸入模型的呼吸频率和心率有明显影响（P＞0.05）。

表1 三组间5 h时间点的氧合指数、动脉/肺泡氧分压比值和血气值的变化（±s）

注：与氨茶碱组比较，aP＜0.05；与空白组比较，bP＜0.05；a/APO2：动脉/肺泡氧分压比值；OI：氧合指数；PaCO2：动脉血二氧化碳分压；PaO2：动脉血氧分压

组别只数 a/APO2值（mm Hg）OI值（mm Hg）PaCO2值（mm Hg）PaO2值（mm Hg）pH 值氨茶碱组对照组空白组F值P值666 0.26±0.05 0.21 ±0.01ab 0.53±0.01 197.600 0.000 2.56±0.31 3.89±0.32ab 1.05±0.43 110.300 0.000 40.50 ±6.28 40.17 ±5.42 39.33 ±2.42 0.089 0.915 102.67 ±9.79 88.67 ±6.35ab 218.33±13.98 301.460 0.000 7.441±0.105 7.427±0.027 7.397±0.047 0.651 0.535

表2 两组5 h时间点的呼吸频率、心率、平均气道压和肺动态顺应性的变化（±s）

注：RR：：呼吸频率，HR：心率，MAP：平均气道压；Cydn：动态肺顺应性；1 cm H2O=0.098 kPa

组别只数 RR（次/min）HR（次/min）MAP（cm H2O）Cydn（mL/cm H2O）氨茶碱组对照组Z值P值66 176.17±7.83 177.50 ±9.81 0.260 0.801 177.00±6.10 176.67±4.80 0.211 0.837 4.13±0.19 5.44±0.43 6.826 0.000 3.76 ±1.09 2.12 ±0.70-3.101 0.011

综上所述，氨茶碱能有效地改善氧合状态，维持肺部通气功能的作用；氨茶碱可减低平均气道压，减少出现肺气漏及肺大泡的形成。由于本实验未测血浆氨茶碱的血药浓度，关于氨茶碱的合适剂量、用法及机制尚需要进一步研究。

[1]Kamala S， Amuchou S， Sindhu S.Advances in the management of meconium aspiration syndrome[J].Int J Pediatr，2012，（7）：357.

[2]Mokra D，Mokry J，Tatarkova Z，et al.Aminophylline treatment in meco nium-induced acute lung injury in a rabbit model[J].J Physiol Pharm acol，2007，58（Pt1）：399-407.

[3]Mokra D，Drgova A，Mokry J，et al.Comparison of the effects of lowdose vs high-dose aminophylline on lung function in experimental meconium aspiration syndrome[J].J Physiol Pharmacol，2008，59（6）：449-459.

[4]周海燕，武荣.新生兔重度胎粪吸入模型的制备[J].安徽医学，2010，31（9）：1101-1104.

[5]Van Ierland Y，de Beaufort AJ.Why does meconium cause meconium aspiration syndrome?Current concepts of MAS pathophysiology[J].Early Hum Dev，2009，85（10）：617-620.

[6]Wiedemann JR，Saugstad AM，Barnes PL，et al.Meconium aspiration syndrome[J].Neonatal Netw，2008，27（2）：81-87.

[7]Salvesen B，Fung M，Saugstad OD，et al.Role of complement and CD14 in meconium-induced cytokine formation[J].Pediatrics，2008，121（3）：496-505.

[8]Salari P，Mojtahedzadeh M，Najafi A， et al.Comparison of the effect of aminophylline and low PEEP vs.high PEEP on EGF concentration in critically ill patients with ALI/ARDS [J].J Clin Pharmacy Therap eutics，2005，30：139-144.

[9]Spatafora M，Chiappara G，Merendino AM，et al.Theophylline suppr esses the release of tumour necrosis factor-alpha by blood monocytes and alveolar macrophages[J].Eur Respir J，1994，7（2）：223-228.

[10]Mokra D， Mokry J， Tatarkova Z，et al.Aminophylline treatment in meconium-induced acute lung injury in a rabbit model[J].J Physiol Pharmacol，2007，58（Suppl 5）：399-407.

[11]詹峰，武荣，周海燕，等.氨茶碱治疗新生兔重度胎粪吸入时的病理改变[J].医学综述，2010，16（23）：3654-3656.

[12]詹峰，武荣，周海燕，等.氨茶碱对重症胎粪吸入新生兔的TNF-α和 IL-8 水平的影响[J].中国医药导报，2011，8（9）：20-22.