李佩章 朱波 王英 黄玲莎 黄文成 劳明 罗洁宁 茅乃权
[摘要] 目的 探讨Logistic回归和ROC曲线综合分析血清癌胚抗原（CEA）、鳞状细胞癌抗原（SCC）和铁蛋白（SF）对肺癌的诊断价值。 方法 采用电化学发光法检测CEA，酶联免疫吸附测定法检测SCC，免疫比浊法检测SF，检测100例肺癌患者（肺癌组）和30例健康者（健康组）血清中的CEA、SCC、SF水平，通过Logistic回归建立回归模型，用ROC曲线分析三种肿瘤标志物对肺癌的诊断的意义。 结果 肺癌组CEA、SCC、SF水平显着高于健康组[（13.82±21.42）μg/L比（2.79±1.39）μg/L；（3.93±7.58）μg/L比（0.76±0.28）μg/L；（455.31±271.38）μg/L比（148.50±97.30）μg/L，均P < 0.01]，腺癌患者CEA水平[（26.42±28.97）μg/L]最高，鳞癌患者SCC水平[（8.01±11.32）μg/L]最高，肺癌患者三种肿瘤标志物水平与TNM分期密切相关，（Ⅲ+Ⅳ）期明显高于（Ⅰ+Ⅱ）期[（15.17±23.20）μg/L比（8.72±11.70）μg/L；（4.57±8.42）μg/L比（1.53±0.86）μg/L；（479.08±280.72）μg/L比（365.90±215.86）μg/L，P < 0.05或P < 0.01]，分期越晚，三种肿瘤标志物水平越高。建立回归模型Y=1/[1+EXP（2.261X1+3.459X2+4.267X3-1.082）]，新变量Y的AUC高于三种单一肿瘤标志物的AUC。 结论 血清CEA、SCC和SF对肺癌的诊断具有较高的价值，联检可提高对肺癌的诊断率，综合运用Logistic回归和ROC曲线分析可提高肺癌诊断的准确性。
[关键词] 肺癌；癌胚抗原；鳞状细胞癌抗原；铁蛋白
[中图分类号] R734.2[文献标识码] A[文章编号] 1673-7210（2014）06（a）-0016-04
Diagnostic value of serum CEA, SCC and SF in lung cancer analyzed with ROC curve and Logistic regression
LI Peizhang1 ZHU Bo1 WANG Ying1 HUANG Lingsha1 HUANG Wencheng1 LAO Ming1 LUO Jiening2 MAO Naiquan2
1.Department of Laboratory, Guangxi Cancer Institute, Guangxi Zhuang Autonomous Region, Nanning 530021, China; 2.Department of Thoracic Surgery, Guangxi Cancer Institute, Guangxi Zhuang Autonomous Region, Nanning 530021, China
[Abstract] Objective To investigate the diagnostic value of serum CEA, SCC and SF as analyzed with Logistic regression and ROC curve in patients with lung cancer. Methods Serum CEA, SCC and SF were measured in 100 patients with lung cancer (lung cancer group) and 30 healthy subjects (healthy group). Logistic regrssion and ROC curve were applied to analyze the data and evaluate the diagnostic values. Results The concentration of serum CEA, SCC and SF in lung cancer group were significantly higher than the healthy group [(13.82±21.42) μg/L vs (2.79±1.39) μg/L; (3.93±7.58) μg/L vs (0.76±0.28) μg/L; (455.31±271.38) μg/L vs (148.50±97.30) μg/L, P < 0.01]. The serum level of CEA was the highest in patients with adenocarcinoma [(26.42±28.97) μg/L]. SCC was the highest in squamous cell lung cancer [(8.01±11.32) μg/L]. The concentrations of three tumor markers correlated strongly with tumor stage, the serum levels of markers in patients with stage Ⅲ and Ⅳ were significantly higher than in those with stage Ⅰ andⅡ [(15.17±23.20) μg/L vs (8.72±11.70) μg/L; (4.57±8.42) μg/L vs (1.53±0.86) μg/L; (479.08±280.72) μg/L vs (365.90±215.86) μg/L, P < 0.05, P < 0.01], showing significantly progressively increasing concentrations in advancedcases. According to regrssion equation Y=1/[1+EXP(2.261 X1+3.459 X2+4.267 X3-1.082)], and the AUC of variable Y was higher than any one of the three tumor markers. Conclusion Combined detection CEA, SCC and SF can improve the diagnostic sensitivity and accuracy significantly. Applications of Logistic regression and ROC curve increase diagnostic accuracy in lung cancer.
[Key words] Lung cancer; CEA; SCC; SF
肺癌是常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率已跃居各类恶性肿瘤前列，且绝大多数在临床确诊已居中晚期[1-2]。因此，及早对肺癌的诊断具有积极意义，血清癌胚抗原（CEA）、鳞状细胞癌抗原（SCC）、铁蛋白（SF）作为肿瘤标志物诊断肿瘤已广泛应用于临床，在肺癌诊断中的价值也日益受到关注[3-4]。为探讨上述三种肿瘤标志物联合检测在肺癌中的价值，故本文将通过对不同病理类型肺癌患者及健康人群血清CEA、SCC、SF水平检测。运用Logistic回归和ROC曲线综合评价其在肺癌诊断中的作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料
肺癌组病例为2012年1月～2013年12月在广西壮族自治区肿瘤防治研究所（以下简称“我院”）住院治疗的患者，共100例，其中男73例，女27例，年龄35～77岁，平均（48±5）岁。所有病例均经临床病理确诊，其中腺癌41例，鳞癌37例，小细胞癌22例。健康组为我院体检的健康人，共30例，其中男19例，女11例，年龄24～60岁，平均（46±5）岁。肺癌组和健康组一般资料如年龄、性别比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究得到我院伦理委员会批准。
1.2 检测方法
清晨空腹抽取静脉血3 mL，分离血清，采用Roche E170电化学发光仪测定CEA，酶联免疫吸附测定法测定SCC，免疫比浊法测定SF，所用试剂均为相应配套试剂，严格按说明书操作，各指标正常参考范围为CEA：0～5.2 μg/L。SCC：0～1.5 μg/L。SF：女10～120 μg/L，男20～300 μg/L。
1.3 统计学方法
应用SPSS 13.0软件对数据进行统计分析。非正态分布者的指标给予对数转换，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，多组间的比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验；两独立样本的计量资料采用t检验；计数资料以百分率表示，采用χ2检验。用Logistic回归筛选变量并建立回归方程，对新变量及各单项指标进行ROC曲线分析。P < 0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三种肿瘤标志物在肺癌组与健康人群中的水平
经统计，肺癌组CEA、SCC、SF水平分别为（13.82±21.42）、（3.93±7.58）、（455.31±271.38）μg/L，健康组CEA、SCC、SF水平分别为（2.79±1.39）、（0.76±0.28）、（148.50±97.30）μg/L。肺癌组三种肿瘤标志物与健康组比较，差异均有高度统计学意义（t=5.149，P=0.000；t=4.181，P=0.000；t=11.306，P=0.000）。见表1。
2.2 三种肿瘤标志物在不同病理类型肺癌中的水平
不同病理类型肺癌之间，腺癌患者CEA水平明显高于鳞患者组和小细胞癌组（P=0.000），鳞癌患者SCC水平明显高于腺癌和小细胞癌患者（P=0.000），而SF水平在三种病理类型的肺癌患者间差异无统计学意义（F=0.548，P=0.580）。见表2。
表2 三种肿瘤标志物在不同病理类型肺癌中的水平（μg/L，x±s）
注：与腺癌比较，*P < 0.01；与鳞癌比较，#P < 0.01；CEA：癌胚抗原；SCC：鳞状细胞癌抗原；SF：铁蛋白
2.3 三种肿瘤标志物在肺癌不同分期的水平比较
（Ⅲ+Ⅳ）期CEA、SCC、SF水平分别为（15.17±23.20）、（4.57±8.42）、（479.08±280.72）μg/L，（Ⅰ+Ⅱ）期CEA、SCC、SF水平分别为（8.72±11.70）、（1.53±0.86）、（365.90±215.86）μg/L，经比较，（Ⅲ+Ⅳ）期三种肿瘤标志物水平明显高于（Ⅰ+Ⅱ）期（t=2.471，P=0.016；t=3.209，P=0.002；t=3.583，P=0.001）。见表3。
表3 三种肿瘤标志物在肺癌不同分期的水平比较（μg/L，x±s）
注：与（Ⅰ+Ⅱ）期比较，#P < 0.05，*P < 0.01；CEA：癌胚抗原；SCC：鳞状细胞癌抗原；SF：铁蛋白
2.4 三种肿瘤标志物对肺癌诊断的敏感性、特异性
以健康组为对照，根据公式计算CEA、SCC、SF对肺癌的敏感性和特异性，敏感性分别为47.0%（47/100）、47.0%（47/100）、70.0%（70/100），特异性分别为93.3%（28/30）、96.7%（29/30）、86.7%（23/30），而三项联合检测敏感性为92.0%（92/100），特异性为76.7%（23/30）。见表4。
表4 三种肿瘤标志物对肺癌诊断的敏感性和特异性（%）
注：CEA：癌胚抗原；SCC：鳞状细胞癌抗原；SF：铁蛋白
2.5 三种肿瘤标志物的回归分析
设X1=CEA，X2=SCC，X3=SF，得肺癌预测概率值回归模型Y=1/[1+EXP（2.261 X1+3.459 X2+4.267 X3-1.082）]，生成一组新变量Y。经Logistic回归分析，三种肿瘤标志物均与肺癌诊断密切相关（P < 0.01），见表5。
表5 三种肿瘤标志物Logistic回归结果分析
注：CEA：癌胚抗原；SCC：鳞状细胞癌抗原；SF：铁蛋白
2.6 三种肿瘤标志物和Logistic回归生成新变量Y的ROC曲线分析
Y的ROC曲线的AUC明显大于三种肿瘤标志物任一指标的AUC。见表6、图1。
表6 三种肿瘤标志物和Y的AUC
注：CEA：癌胚抗原；SCC：鳞状细胞癌抗原；SF：铁蛋白；AUC：曲线下面积
图1 新变量Y的ROC曲线图
3 讨论
CEA是一种人类胚胎抗原特异性的酸性糖蛋白，存在于胚胎、胃肠黏膜上皮与一些恶性组织表面，可见于结肠癌、乳腺癌组织中，现有研究表明[5-6]，在肺腺癌中也有显着表现。血清SCC是肿瘤相关抗原（TA-4）的提纯亚单位，由Kato和Torigoe从子宫颈癌中分离得到，后来发现SCC还存在于肺、咽、食管等肿瘤中，特别是鳞状细胞癌[7-8]。SF是检查体内铁缺乏的最灵敏指标。而恶性肿瘤细胞合成SF量增加[9-11]，所以SF也是恶性肿瘤的标志物之一，肿瘤患者的SF水平均较正常人高，提示肿瘤患者机体普遍存在铁超载。越来越多的证据表明，许多致癌理化因素可直接或间接干扰人体铁代谢，使铁排出减少，积蓄增加，它虽然不是肺癌的特异诊断指标，但对肺癌的诊断敏感性较高，在临床上结合其他检查，对肺癌诊断有较好的应用价值。
本文资料显示，肺癌患者血清CEA、 SCC、 SF水平明显高于健康组（P < 0.01），提示这三种肿瘤标志物的检测可用于肺癌的诊断，随着肿瘤临床分期越晚，该三项肿瘤标志物的血清水平越高，提示该三项肿瘤标志物的血清水平可反映肿瘤组织的大小和范围，可作为判断病情进展、肿瘤是否远处转移的指标。本文资料还显示，CEA在肺腺癌中阳性率最高，SCC在肺鳞癌中明显高于腺癌和小细胞癌，各组比较差异有统计学意义，表明在肺癌临床诊断分型中，CEA对腺癌、SCC对鳞癌的诊断及治疗有指导意义。但本文资料还显示：采用平行试验来提高诊断的敏感度，但却降低了诊断的特异度，采用系列试验虽提高了诊断的特异度，但却降低了诊断的敏感度，与多数文献结论一致[12-15]。Logistic回归属于概率型非线性回归，具有判别和预测功能。在本研究中即为筛选高效的单一标志物及标志物组合。本研究经Logistic回归逐步筛选SCC为最佳单一指标；在标志物组合模式的拟合优度检验中，CEA+SCC+SF组合模式的正确诊断指数最高。因此，使用Logistic回归模型可客观地实现特异度和敏感度的平衡[16-17]。ROC曲线分析能将某种检测的敏感度及特异度联系起来，是一种全面的、科学的评价检测项目的方法。ROC曲线下的面积越大，其临床准确性越高，其临床诊断价值越大。因此通过ROC曲线下面积大小，可判断肿瘤标志物的诊断效率。
