李铮 李竞 徐晓艺 谢敏
武汉大学人民医院，湖北武汉430060
胰岛素泵对糖尿病患者围术期血糖控制效果的M eta分析
李铮 李竞▲徐晓艺 谢敏
武汉大学人民医院，湖北武汉430060
目的分析国内糖尿病患者围术期应用持续皮下注射胰岛素（CSII）与多次皮下注射胰岛素（MSII）控制血糖的效果。方法计算机检索2000年1月～2014年3月万方数据库、中国知网、中国生物医学文献数据库发表的围术期糖尿病患者应用CSII与MSII控制血糖疗效比较的随机对照试验和临床对照试验。采用Cochrane协作网专用软件RevMan 5.1对数据进行统计分析。结果检索共纳入12篇文献，随机对照试验9篇，临床同期对照试验3篇，合计1286例患者。Meta分析结果显示：CSII组血糖达标时间与MSII组比较，差异有高度统计学意义[WMD=-2.29，95%CI（-3.22，-1.37），P＜0.000 01]，达标时间CSII组少于MSII组。两组间住院时间比较差异有高度统计学意义[SMD=-0.85，95%CI（-1.00，-0.70），P＜0.000 01]，住院时间CSII组少于MSII组。两组患者胰岛素用量差异有高度统计学意义[WMD=-12.31，95%CI（-17.06，-7.66），P＜0.0001]，CSII组患者胰岛素用量少于MSII组患者。两组间低血糖发生情况差异有高度统计学意义[OR=-0.28，95%CI（0.19，0.41），P＜0.0001]，CSII组患者低血糖发生情况少于MSII组患者。两组伤口延迟愈合情况差异有高度统计学意义[OR=0.04，95%CI（0.01，0.21），P=0.0001]，CSII组伤口延迟愈合患者数少于MSII组。结论CSII与MSII相比有达标时间短、住院时间短、胰岛素用量少、低血糖及伤口延迟愈合发生率低等优点，使患者能尽早手术、尽早离院，有助于患者的身体恢复。
糖尿病；围术期；持续皮下胰岛素注射；多次皮下胰岛素注射；Meta分析
随着我国人民生活水平的不断提高与人口老龄化的出现，糖尿病（diabetes mellitus，DM）的发病率迅速增长，罹患外科疾病需要手术治疗的糖尿病患者也在增加。据统计，有高达50%的糖尿病患者在一生中会经受一次手术[1]。如何控制血糖，直接影响到手术能否顺利进行，乃至预后的好坏。在以前，围术期患者往往选择多次皮下注射胰岛素（multi-subcutaneous insulin injection，MSII）控制血糖，自持续皮下注射胰岛素（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII），即胰岛素泵，在我国出现后，因为其能更好地模拟人体胰岛素分泌，已逐渐应用于糖尿病围术期患者。由于持续胰岛素注射发展时间较短，以往的临床研究大多局限在单纯的病例报道或者小样本的效果与预后分析。本文从循证医学角度对糖尿病患者围术期应用CSII与MSII控制血糖的效果及安全性进行了Meta分析，评价糖尿病患者围术期CSII与MSII的有效性和安全性，为临床医生控制糖尿病围术期患者血糖提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
通过检索万方数据库、中国知网、中国生物医学文献数据库（CBM），收集了2000年1月～2014年3月国内公开发表的所有有关比较糖尿病患者围术期CSII与MSII效果及预后的文献。检索的关键词为：糖尿病、围术期、皮下注射胰岛素、胰岛素泵。
1.2 文献纳入标准
①各文献的研究方法相似：比较糖尿病患者围术期CSII与MSII效果的随机对照试验和非随机的同期对照临床试验，无论是否采用盲法。如果未能找到相关随机对照试验，则纳入非随机的同期对照临床试验。②研究文献有相同的糖尿病诊断标准（1999年WHO糖尿病诊断标准）[2]及手术可接受的血糖控制范围（空腹血糖在7.25～8.34 mmol/L）[3]。③研究文献有相同的结局指标：达标时间、住院时间、胰岛素用量、低血糖发生率、伤口愈合情况等。④有完整的原始数据，统计方法恰当。
1.3 文献排除标准
①资料的原始数据不完整、未能获得补充数据；②重复报道；③综述或者系统评价；④文献未设置对照组。
1.4 统计学方法
本文的统计软件采用Cochrane协作网提供的RevMan5.1。对纳入的文献进行一致性检验（Q检验），如果各文献为同质则采用固定效应模型进行Meta分析，如果存在异质性，则采用随机效应模型。统计分析给出Meta分析的森林图，对于二分类变量采用合并的比值比（OR值）及其95%可信区间，对于度量衡单位相同的连续性变量采用加权均数差值（WMD），而对于度量衡单位不同的连续性变量采用标准化均数差值（SMD），并给出其95%可信区间。为了评价发表偏倚，采用倒漏斗图（funnel plot）的方法了解文献可能存在的发表偏倚。如果没有发表偏倚，图形呈对称的倒漏斗状，如果存在发表偏倚，图形显示不对称。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献收集和资料整理
根据所选检索词，共检索到相关文献152篇。经过查阅、分析、评价，最终纳入12篇研究，其中3篇为非随机的同期对照临床试验文献[6，11，13]，9篇为随机对照试验[4-5，7-10、12，14-15]。12篇全部为公开发表的文献。最终CSII组630例患者，MSII组656例患者。纳入研究的一般情况见表1。
2.2 方法学质量评价
纳入文献方法学质量评价见表2。
表1 纳入研究一般情况
表2 纳入文献方法学质量评价
2.3 纳入研究的发表偏倚情况
纳入的12个研究，由于各个研究涉及的结局指标不同，所以对每个指标做了相应的漏斗图。从各图可见，在达标时间、住院时间、胰岛素用量上不存在发表偏倚，低血糖及伤口延迟愈合情况上图形呈现不对称状态，因此研究存在发表偏倚。
2.4 效果评价
2.4.1 血糖达标时间12个研究中，1篇没有报道术前血糖达标时间，1篇提供的血糖达标时间分为了调整期与治疗期，没有原始数据无法整合，1篇没有提供标准差，也无法与其余数据合并。因此，采用了9个研究的数据，各研究的同质性较差（P＜0.000 01，I2= 96%），采用随机效应模型进行该指标的合并。结果显示，CSII组所需要的血糖达标时间与MSII组比较，差异有统计学意义[WMD=-2.29，95%CI（-3.22，-1.37），P＜0.000 01]，达标时间CSII组少于MSII组（图1）。达标时间研究发表偏倚见图2。
图1 CSII组与MSII组血糖达标时间分析
2.4.2 住院时间12个研究中6篇提供了住院时间的数据，但是由于1个研究报道中将住院时间分为了术前与术后，无原始数据，无法与其他资料整合，分析仅采用了5个研究提供的数据进行Meta分析。因各组间均数相差较大，采用了标准化均数差（SMD），各研究数据间不存在异质性（P=0.48，I2=0%），因此采用固定效应模型。结果显示，两组间住院时间差异有统计学意义[SMD=-0.85，95%CI（-1.00，-0.70），P＜0.000 01]，CSII组少于MSII组（图3）。住院时间研究发表偏倚见图4。
图2 血糖达标时间研究漏斗图
2.4.3 胰岛素用量12个研究中9个报道了胰岛素用量的数据，但1篇将胰岛素用量分为了调整期与治疗期，没有原始数据，无法整合，1篇没有提供标准差，无法与其他研究数据整合，各研究数据间存在统计学异质性（P＜0.000 01，I2=89%），因此采用随机效应模型进行统计量合并。结果显示，两组间胰岛素用量差异有高度统计学意义[WMD=-12.31，95%CI（-17.06，-7.66），P＜0.00 01]，CSII组患者胰岛素用量少于MSII
图3 CSII组与MSII组住院时间分析
图4 住院时间研究漏斗图
组患者（图5）。胰岛素用量研究发表偏倚见图6。
2.4.4 低血糖12个研究中有11篇均报道了患者发生低血糖的情况，各研究间不存在异质性（P=0.38，I2=7%），因此采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组间低血糖发生情况差异有高度统计学意义[OR=-0.28，95%CI（0.19，0.41），P＜0.0001]，CSII组患者低血糖发生情况少于MSII组患者（图7）。低血糖研究发表偏倚见图8。
图5 CSII组与MSII组胰岛素用量分析
2.4.5 伤口延迟愈合3个研究报道了患者伤口延迟愈合情况。3组数据间未发现存在异质性（P=0.57，I2=0%），因此采用固定效应模型进行Meta分析。研究结果显示，两组伤口延迟愈合情况差异有高度统计学意义[OR=0.04，95%CI（0.01，0.21），P=0.0001]，CSII组患者伤口延迟愈合率低于MSII组（图9）。伤口延迟愈合研究发表偏倚见图10。
3 讨论
图6 胰岛素用量研究漏斗图
本次Meta分析总共纳入12个国内围术期糖尿病患者应用CSII与MSII临床试验，比较了CSII与MSII临床效果的差异，来评价两种方式在糖尿病患者围术期应用的安全性与有效性，资料有回顾性对比研究或者同期对照，在随机分组方法上存在一定的偏倚。研究者对患者基本情况进行了对比，增大了研究的可比性。
图7 CSII组与MSII组低血糖发生情况分析
图8 低血糖研究漏斗图
围术期的糖尿病患者处于应激状态，易导致血糖控制不佳，出现这种情况时，可显着增加手术及并发症的风险，有可能出现心血管、代谢紊乱和创面不愈合等危险[16-17]。围术期高血糖CSII与MSII均可实现控制糖尿病患者围术期血糖的目的，但围术期住院的患者，往往因为病症、麻醉、禁食等问题无法正常进食，使用MSII调整后容易出现胰岛素高峰叠加的情况，甚至发生低血糖等意外，相对地，使用CSII可以更好地模拟人体胰岛素分泌，可以精确到0.1 U/h微调，餐前追加时间和剂量更灵活[18]，其使用的是短效胰岛素，吸收更均衡，安全性更高，血糖波动小，可减少因血糖波动而引起的氧化应激[19]及内皮功能障碍[20]，可以使患者24 h血糖趋于平稳，减少了低血糖的发生[21]，因此能更好地解决围术期血糖控制的问题。在这些基础上，本研究以科学方法数据的形式证实了在围术期CSII较MSII有很大的优势：使用CSII的患者血糖达标时间与住院时间都更短。达标时间短避免了因术前血糖控制不佳而不得不延期手术的问题，而住院时间短，不仅减轻了患者住院的痛苦，还可以减少患者的住院费用。对胰岛素用量的资料分析显示，CSII组的胰岛素用量更少，减少了患者在降糖方面的费用和胰岛素资源的浪费，这可能是由于CSII可以根据人体对胰岛素不同的生理需要及时、精确地调整了胰岛素输注。低血糖与伤口延迟愈合发生率是评价糖尿病患围术期并发症的公认标准，本研究证实了使用CSII的患者低血糖发生率更低，降糖安全平稳，伤口可早期愈合，减少了住院天数及院内感染可能性。
图9 CSII组与MSII组伤口延迟愈合情况分析
图10 伤口延迟愈合研究漏斗图
出于伦理方面和医疗道德的原因，设计和实施随机对照试验有一定困难，本次Meta分析纳入了3个非随机对照试验，9个随机对照试验，也可能存在检验效能不足、偏倚因素对试验结果的影响不清等问题。期待未来能有更多设计良好的随机对照试验，能得到更可靠的结论以指导临床。
[1]Eldidge AJ，Sear JW.Perioperative management of diabetic patients[J].Anaesthes，1996，5：45.
[2]WHO.Dept of non-communicable disease surveillance[R]. Geneva，1999.
[3]张国英，李晓玉，邓薇.糖尿病患者术前血糖控制水平的研究[J].中国糖尿病杂志，2000，8（6）：372.
[4]李国娟，肖自幼，田科.胰岛素泵控制围手术期2型糖尿病患者血糖水平的观察[J].吉林医学，2004，25（4）：65-66.
[5]吴波，韩萍，刘秀华.胰岛素泵在糖尿病病人围手术期的临床应用[J].中国医科大学学报，2005，34（1）：87-88.
[6]蔡维云，柯娟.胰岛素泵用于糖尿病患者围手术期的效果[J].广东医学，2008，29（5）：885-886.
[7]李颖，张金玲，赵平.糖尿病人围手术期应用胰岛素泵治疗临床观察[J].黑龙江医学，2008，32（9）：681-682.
[8]于卫东，陈成华，于晓红，等.胰岛素泵强化治疗围手术期2型糖尿病患者的临床观察[J].海南医学，2009，20（10）：56-57.
[9]方春莲.胰岛素泵在糖尿病患者围手术期应用的疗效分析及护理[J].当代护士，2010，7：62-63.
[10]戚文群.胰岛素泵用于76例糖尿病患者围手术期的临床观察[J].现代医药卫生，2010，26（18）：2777.
[11]蒋海玉，齐俊荣，孙蕾.围手术期糖尿病患者应用胰岛素泵与多次皮下注射胰岛素的效果比较[J].实用医学杂志，2010，26（20）：3734-3735.
[12]焦亮，张淑贵，龚莹，等.胰岛素泵与多点皮下注射胰岛素在2型糖尿病围手术期治疗的疗效比较[J].医学信息，2010，39（11）：3113-3114.
[13]王一春，张如意.2型糖尿病患者围手术期血糖控制的研究[J].宁夏医学杂志，2011，33（9）：851-853.
[14]周德甫，吴晓君.胰岛素泵在糖尿病患者围手术期应用的疗效观察[J].实用糖尿病杂志，2012，8（6）：42-43.
[15]高晶，娄锡恩，张丽萍，等.胰岛素泵和多次胰岛素皮下注射在2型糖尿病患者择期手术围手术期临床应用的比较[J].中国糖尿病杂志，2013，21（9）：807-810.
[16]Matsuda K，Hotta T，Takifuji K，et al.Long-term comorbidity of diabetes mellitus is a risk factor for perineal woundcomplicationsafteranabdominoperinealresection[J]. Langenbeck Arch Surg，2009，394（1）：65-70.
[17]Ata A，Lee J，Bestle SL，et al.Postoperative hyperglycemia and surgical site infection in general surgery patients[J]. Arch Surg，2010，145（9）：858-864.
[18]Dhatariya K，Levy N，Kilvert A，et al.NHS Diabetes guideline for the perioperative management of the adult patient with diabetes[J].Diabetes Medicine，2012，29（4）：420-433.
[19]Zaccardi F，Pitocco D，Ghirlanda G，et al.Glycemic risk factors of diabetic vascular complications：The role of glycemic variability[J].Diabetes Metab Res Rev，2009，25：199-207.
[20]Monnier L，Colette C，Leiter L，et al.The effect of glucose variability on the risk of microvascular complications in type 1 diabetes[J].Diabetes Care，2007，30：185-186.
[21]American Diabetes Association.Implications of the diabetes control and complications trial[J].Diabetes Care，2000，23（1）：524-526.
Comparison between subcutaneous insulin infusion and multiple subcutaneous insulin injection therapy for perioperative diabetics of Chinese literature Meta-analysis
LI ZhengLI Jing▲XU XiaoyiXIE Min
Renmin Hospital of Wuhan University,Hubei Province,Wuhan430060,China
Objective To evaluate the efficiency and safety of two blood glucose control treatments,continuous subcutaneous insulin infusion(CSII)and multiple subcutaneous insulin injection(MSII),to find a better way to control the blood glucose of diabetes mellitus patients during perioperation period.Methods The China Info,CNKI,CBM published between January 2000 and March 2014 were searched using a defined search strategy,randomized controlled trails and controlled clinical trials of comparing CSII with MSII for diabetes patients during preoperative period were concluded. The Cochrane collaboration＇s RevMan5.1 was used for Meta analysis.Results 12 controlled clinical trials(9 randomized controlled experiment,3 same period clinical controlled trials)were included,totally 1286 patients.The Meta-analysis showed that:there were significant differences in the average time for targeting blood glucose between the two groups [WMD=-2.29,95%CI(-3.22,-1.37),P＜0.000 01],the CSII group was shorter than MSII group.There were significant differences in hospitalization time between the two groups[SMD=-0.85,95%CI(-1.00,-0.70),P＜0.000 01],the CSII group was shorter than MSII group.There were significant differences in the dosage of insulin between the two groups[WMD=-12.31,95%CI(-17.06,-7.66),P＜0.0001],the CSII group was less than MSII group.There were significant differences between two groups in the rate of hypoglycemia[OR=-0.28,95%CI(0.19,0.41),P＜0.0001] and the rate of the delayed wound healing[OR=0.04,95%CI(0.01,0.21),P=0.0001],the CSII group were less than MSII group in both of them.Conclusion Compared with the MSII,CSII has some advantages,the average time for targeting blood glucose,duration of hospital stay and dosage of insulin are less,which makes the patients able to have their operation earlier,leave the hospital earlier,and help the body recover.Besides,the hypoglycemia incidence and the delayed wound healing incidence are decreased in CSII as compared with MSII.
Diabetes mellitus;Perioperation;CSII; MSII;Meta analysis
R587.1
A
1673-7210（2014）10（b）-0055-06
2014-06-03本文编辑：程铭）
李铮（1987-），女，武汉大学第一临床学院2012级内分泌专业在读硕士研究生，主要从事内分泌代谢疾病研究。▲
