沈 雪 李光勤
重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆 400016
人类的体温调节系统使体温维持在接近37℃，中枢神经系统与周围神经系统对于体温调节都很重要，因此各种各样的神经系统障碍都可能引起体温调节异常。 同时，神经系统对于体温的影响非常敏感，因此体温调节异常可导致各种各样的神经系统损害。 体温调节系统由位于下丘脑、脊髓的中枢神经系统以及位于皮肤、器官的外周组织协调运作，体温调节中枢位于下丘脑，它能整合热能输入以及输出，从而调节体温达到调定点（set-point）。体温调节异常可由该体温调节系统功能障碍或由超出该系统调节能力的外界因素所致。 体温调节障碍应与体温异常的其他因素（体温调节系统功能正常但调定点改变）区分开来，其最常见的情况为发热，表现为体温调节系统功能正常，而调定点上移[1]。
1 高体温的危险因素
高体温是高温环境下机体因热平衡和（或）水盐代谢紊乱等而引起的急性热疾病。 湿热的环境及某些药物将对机体散热、适应环境温度或者皮肤吸水保湿造成不利。 由于多数年老体弱者长期服药、行动不便以及有低血容量的情况，使得他们对于高体温有较高的风险。 心血管系统的失代偿导致他们对湿热环境不耐受。 有些药物可通过降低应激反应、影响皮肤吸水保湿、抑制汗液排出等增加高体温发生率。此外，既往有高体温史、睡眠缺乏、年龄小于15 岁或大于65 岁、肥胖、汗腺功能异常的人群对于高体温也有较高的风险。 职业及工作环境也与高体温发生有关，据调查，在高校运动员中，足球运动员发生高体温的风险是其他运动员的10 倍；野外工作者因高体温导致死亡的风险是其他室内工作者的20 倍[2-4]。
在65 岁以下人群中，高体温的发病率及病死率男性较女性更高。 合并心血管疾病、糖尿病、药物滥用、精神疾病的患者有较高的死亡风险。 合并有呼吸系统疾病者尽管易发生高体温，但是并没有充分证据说明他们有较高的死亡风险[5]。
2 高体温的发病机制
外周血管的扩张可以增加皮肤的血流量，使得对流热散失到外周空气中。 细胞因子和内毒素在中枢神经系统和外周组织中扮演着重要的角色[6]。 细胞因子是一种存在于细胞内的多肽物质，介导免疫反应，高体温时促炎或抗炎症细胞因子均会升高。 高体温将导致白介素-1 和肿瘤坏死因子在间脑、脑干和皮质的增多，从而引起神经元损伤和脑血流量减少[7]。当人体核心温度达40℃或更高时，也会引起细胞损伤。 对高体温强烈的炎性反应在热应激中断后仍在增长，严重的炎性反应常与不良预后紧密联系。 炎性反应导致细胞壁渗透性增加，释放出内毒素，可引发一系列的活动，包括组织缺氧、代谢性酸中毒以及严重的器官功能障碍[2，8]。 传导、辐射、对流、蒸发对人体核心温度的严格调控发挥着不可或缺的作用[9]。当环境温度高于20℃时，传导、辐射、对流的效率将会下降[4]。 大多异常的温度调节发生在没有神经系统原发疾病的基础之上，当此类健康人群暴露于外界高热环境下时，由于对外周高温环境的忽视而未采取必要的防护措施，将发生一系列急性的生理变化[1]。湿热环境导致的脱水影响人体散热，高热和低灌注引起脱水和心衰，使诸如神经系统的特殊器官功能改变，甚至发生弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），预示着高体温更加严重且病死率更高[9]。尽管这些在功能上的改变可带来显着的临床症状，但并不意味着对神经系统一定有损害。 但是在极端温度下，神经系统的损害仍会发生。 直接的高温会损伤大脑和脊髓，产生各种细胞因子，热休克蛋白产生增加，导致内皮细胞损害、弥漫性微血管栓塞，最终导致细胞水肿、死亡和血管破裂出血。 小脑浦肯野细胞对高温尤为不耐受，在体温为38～42℃时脑代谢率升高，但是在43℃时脑代谢率下降[1]。
高体温将导致机体内的各种反应，从而引起神经系统功能障碍，包括脑灌注减少以及凝血异常，同时还可改变神经元产生动作电位的能力，动物实验发现高温可导致神经元水肿、变性、坏死[10-11]。 在最初体温升高时，外周血管舒张促使热量从皮肤丢失，为了避免功能性血容量减少（functional hypovolemia），内脏血管代偿性收缩，可能导致恶心、呕吐的症状。 若热应激持续存在，内脏血管收缩终将失代偿，从而体温升高，与此同时，脑血管充血以及脑水肿随着体温升高出现，连同内脏血管收缩的失代偿以及平均动脉压的下降，脑血流量减少，从而导致脑缺血。 凝血异常是由于C 蛋白、S 蛋白、抗凝血酶原Ⅲ缺乏以及血管内皮改变共同所致，从而导致脑出血及神经系统功能异常，创造出一种类似于脓毒症及弥散性血管内凝血的模式。 上述生理过程同时发生，导致神经元功能障碍[12]。
目前尚不完全清楚这些代谢和病理的异常在多大程度上直接损害神经系统，以及对全身系统产生多大程度的影响，包括对心血管系统的负作用，从而继发损害神经系统。 但很清楚的是，他们都与临床症状密切相关，决定着高热的临床症候群[1]。
3 高体温的神经系统损害
3.1 高体温的临床表现
高体温的神经系统表现多种多样，轻者可仅仅出现乏力、头痛，重者可致昏迷，甚至危及生命。 根据发病机制和临床表现不同，通常将高体温分为热痉挛（heat cramp）、热衰竭（heat exhaustion）和热射病（heat stroke）。 其表现形式由温和的形式（如：热痉挛、热衰竭）到可能危及生命的热射病组成。 热痉挛的特点是由于受热后身体盐分缺失而导致肌肉痉挛。 热衰竭的特点是核心体温通常低于40℃，以进行性加重的嗜睡、头痛、呕吐、心动过速以及低血压为特征。 热射病是指核心体温高于40℃，且伴有中枢神经系统功能障碍，例如：谵妄、全身抽搐或者昏迷等，是高体温的最严重形式，二者的区别在于热射病的意识水平是降低的，而热衰竭并非如此。 这两种形式实际上也是一个统一体，若热衰竭不予以控制，它将向热射病发展[1-2]。 一旦核心体温高于40℃，细胞损伤就会发生，一系列的反应将会导致器官衰竭[2]。 若救治不及时，不仅可危及生命，还可以导致神经系统永久的后遗症[13]。
3.1.1 热痉挛 热痉挛发生于剧烈活动中或活动后，是由于过多的液体和钠盐从汗液中丢失，它可作为热衰竭即将发生的最初信号，其神经系统表现为肌肉痛性痉挛而生命体征平稳，通常影响腓肠肌或腹壁肌肉。 其常发生于运动员和其他身体健康的人群，尤其是排汗较多的个体，通常由过度的热暴露所致[4，14]。 任何导致大量出汗的活动，将会导致肌肉痛性痉挛，其原因可能是继发于钠盐丢失所致。
3.1.2 热衰竭 热衰竭为高体温的最常见形式，即使患者皮温较高，并出现面红、出汗，但核心体温低于40℃[15]。 一旦出现，则代表心血管系统对负荷的反应失常。 其通常发生于高温环境及脱水的状态下，导致患者不能在高温环境下继续活动，表现为核心体温多上升至37.3～40℃。 神经系统症状包括突发头痛、乏力、头晕、晕厥、战栗、烦躁不安以及协调性障碍等，但此类患者的精神状态尚可。 最近研究表明在发生热衰竭的运动员中，症状明显者与几乎无症状者的核心体温没有区别，且某些几乎没有症状的运动员所测得的核心温度甚至高于40℃[3-4]。患者因为热衰竭常常易兴奋，可发展为谵妄和动作不协调，并可能进一步发展为热射病，导致谵妄、全身抽搐，甚至昏迷。 若患者出现明显的中枢神经系统功能障碍的情况，则应考虑其诊断为热射病而非热衰竭[1]。
3.1.3 热射病 热射病分为非劳力性热射病与劳力性热射病两类。 非劳力性是由于暴露于湿热环境导致核心体温高于40℃，中枢神经系统功能障碍，且无法正常排汗。主要见于年老者及患有慢性疾病者，可能在数天内缓慢进展，这被认为是系统性炎症级联反应所致的脑病。 劳力性与在湿热环境下过度的劳作或运动有关，导致核心体温高于40℃，中枢神经系统功能障碍，其可能继续短暂排汗，它主要见于年轻人及运动员，可在数小时内病情迅速发展[3-4]。
热射病的神经系统症状更为严重，常伴随生命体征不平稳，神经系统症状可表现为皮肤干燥、皮温升高、无汗症（仅见于非劳力性热射病）、头痛、视物旋转、全身抽搐、谵妄、定向力障碍、昏迷、休克等[4，13]。一般而言，严重到引起昏迷的高体温只有热射病，它可以表现为突发的昏迷，或者患者有一段潜伏期（包括头痛、困倦、烦躁不安以及谵妄等）。60%～70%的患者有抽搐的发生，其瞳孔通常将变小甚至成针尖样。 肌张力增高及肌力减弱也较为常见，偏瘫、小脑功能异常以及视乳头水肿也常常发生。
高体温患者的脑脊液检查除了蛋白质增高、脑脊液黄变、轻度的淋巴细胞增多外，一般是正常的。 在体温升至42℃以上时，脑电图波可减慢。 磁共振可发现小脑、尾状核、海马、外囊、丘脑、胼胝体和皮质下白质的高信号病变[16]。磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）可发现脑干、放射冠、额叶的点状出血灶[17]。 功能性磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）还可发现高体温可影响患者的认知功能[18]。
从高体温康复过来的多数患者都没有神经后遗症，但是仍有少部分患者有神经后遗症。 在热射病患者中，长期的神经后遗症（不同程度的不可逆损伤）发生率可近20%，其中又以小脑神经细胞功能障碍最常见，症状包括辨距不良、意向性震颤、运动失调、眼震等。 高体温病人的行为、人格后遗症极少。 此外，出现持续性轻偏瘫或者四肢瘫痪、构音障碍的个例病例已被报道。 重度高体温的幸存者还可能由于脱水发生早发性白内障[1，13]。
3.2 高体温的治疗
高体温患者应尽快确诊，并应用合适的治疗方案[19]。对于高体温的患者主要有三方面的处理： 对潜在病因的控制、降温、防治常见并发症[1]。 对所有高体温病人潜在病因的控制是将患者从湿热环境中迅速转移至阴凉通风处[3]。对于热射病患者，还需对其气道、呼吸、循环状况评估，并进行紧急医疗救治。 对于热痉挛患者而言，治疗方式包括水和盐的补充，对于严重的热痉挛，静脉注射硫酸镁对缓解肌肉痉挛也大有裨益。 推荐热痉挛的患者摄入大量液体以补充体内水分，但是如果丢失的钠盐不被及时补充则可能导致低钠血症，因此可采用500 mL 的水中加入1 茶匙盐的方法进行口服补液治疗[14]。
无论患者是何种高体温原因，快速降温是减少高体温病死率的最有效方式。 降温方式分为外部与内在降温两类。 外部降温的方式包括冰水或冷水浸润皮肤以及蒸发散热[3]。 目前冰水或冷水浸润皮肤的方法在劳力性热射病患者身上已得到了认可，其降温速率以水温2℃时最快。应用此类方法时，我们应让皮肤得到最大面积的冰水或冷水浸润，从而使降温速率更快。 过去有人对此方法提出了质疑，他们认为外周血管的收缩和身体寒战反而将引起体温升高。 这一观点在最近的研究中已被驳斥，研究显示外周血管收缩与寒战发生在体温正常的个体身上，高温的患者并未出现这些生理反应，或者即使他们出现此类反应，快速的降温作用仍然奏效[20]。 当患者皮肤温度下降至30℃以下时，此类反应将会出现，若出现此种情况，下列措施可同时或交替进行，例如按摩皮肤、温热水（40℃）淋浴或暴露于流动的热空气中（45℃）[1，3]。 吩噻嗪类、苯二氮卓类药物或非去极化肌松药也可用于治疗，但该类药物的应用缺乏临床试验。 当患者核心体温降至38℃或39℃时，降温应不再进行以避免体温过低。 一些研究表明蒸发散热比冰水或冷水浸润皮肤更有优势，蒸发散热的方式包括用冷水（15℃）喷洒在皮肤上，然后将温暖的空气（45℃）吹向身体表面。用该方法降温，体温每分钟下降0.31℃[3，14]。 但是外部的降温方式可能缺乏有效性，最近的研究表明内在的降温方式可加强人体对高温的忍耐能力[21]。 内在的降温的方式包括冰盐水腹腔灌洗、冰水洗胃或灌肠[3]。 对于严重的热射病并伴有多器官功能障碍的患者，也可予以积极的血管内降温技术[22]。 连续性静脉-静脉血液滤过（continuous venousvenous hemofiltration，CVVH）对降低体温也是安全可行的，此外，其对滤除肌红蛋白、对多器官功能支持及调节全身炎性反应综合征（SIRS）也同样有效[23]。
药物对于治疗高体温效果并不显着。 作用于中枢的退热药物通过对温度调定点的降低而发挥作用，而高体温患者的温度调定点并未升高，因此中枢退热药对此类患者不起作用[1]。
脱水是高体温的常见并发症，应尽可能迅速进行补液治疗。 含有钠盐的口服溶液主要用于多数轻度脱水患者，应避免使用低张溶液。 但是血钠也不应过高，高血钠是引起高体温死亡的独立危险因素。 血钠提高的速度不应大于2.5 mmol/（L·h），以防止形成桥脑中央髓鞘溶解症[3]。 另一重要的并发症是低血压，一旦发生应予以补液疗法治疗，必要时，血管升压药也可使用。 多巴胺类药物和α 受体激动剂将会引起血管收缩，应避免使用。患者应吸入100%的氧气直至证实有足够的氧合作用。 血清电解质和血糖也应多次评估。 为了促进尿排出，初始剂量的甘露醇以及后续剂量的利尿剂也有必要使用。 如果DIC 发生，其治疗方法如同其他情况发生的DIC。 当全身抽搐发生时，通常使用苯二氮卓类药物治疗[1]。
3.3 高体温的预后
高体温患者的预后取决于其达到的最高体温以及治疗前的症状持续时间。据报道，过去病死率高达70%，但是最近的调查显示，若能合理、及时处理患者，生存率可达90%以上[1]。 但是在某些特殊人群也例外，如在消防员中，病死率将达80%，对此类人群提高警惕尤为重要[24]。 良好的预后取决于早诊断和及时予以降温、补液、补充电解质[13]。
4 低体温的神经系统损害
当患者有寒冷环境暴露史或合并易发生低体温的其他疾病，且核心温度低于35℃时应考虑为低体温。 根据低体温严重程度将其分为轻度（核心温度为32～35℃）、中度（核心温度为28～32℃）和重度（核心温度＜28℃）[24]。 低体温分为原发性和继发性两类，原发性低体温是由于身体健康者暴露于极度寒冷的环境所致，继发性低体温常由酗酒、药物滥用、脑外伤、甲状腺功能减退等其他原因所致[25]。
低体温的神经系统损害的临床表现在不同体温时差异较大。 思维活动在直肠温度低至34℃时也许会正常，但若进一步低于此温度多数患者可出现懒言少语、嗜睡等，在体温低于33.5℃时构音障碍开始出现，多数患者在体温接近20℃时仍能对伤害性刺激作出反应；瞳孔大小通常不会受低体温影响，但当体温低于32℃时，瞳孔对光反射将迟钝，当体温低于26℃时，瞳孔反射消失；腱反射通常可正常，在体温低至29.5℃时其可亢进，但当体温进一步下降时反射也会减弱；肌张力增高在低体温患者中常见，在体温低至29.5℃时肌强直通常会出现；在体温下降至19～20℃时，脑电图表现为电静息状态[1，26]。
与高体温类似，对低体温的治疗主要包括：对潜在病因的控制，复温，防治常见并发症。 当低体温为下丘脑或脊髓病变所致时，治疗原发病显得尤为重要。 当Wernicke 脑病被完全排除时，维生素B1也可常规用于治疗低体温。 纳洛酮应常规应用于合并昏迷的低体温患者，这是由于药物滥用率在此类患者中比例高，而且目前对于低体温患者应用纳洛酮没有任何有害影响的证据。 存在代谢紊乱者应予以纠正。 对潜在病因的控制包括使患者皮肤干燥、远离寒冷环境[1]。 复温的方式包括以下三种：被动的外部复温、积极的外部复温、积极的内部复温。 被动的外部复温通常仅用于轻度低体温患者，其方法为消除热量丢失的来源，使患者通过自身产热从而达到正常核心温度。 积极的外部复温主要用于中度低体温患者， 其方法为使用温暖的毛毯、电热垫、红外线加热灯及浸于热水中避寒。 积极的内部复温主要用于重度低体温患者。 当患者循环稳定时，可静脉输注温暖的液体、温水灌洗体腔（如胸腔、胃、结肠、膀胱）、吸入湿热的氧气。 当患者循环不稳时，应通过体外循环复温[25-26]。 同时，低血压、水电解质紊乱、心律失常等常见并发症也应积极予以防治[1]。
循环稳定的原发性低体温者通过积极的复温后，神经系统功能完全恢复率接近100%，然而心跳骤停者通过体外循环复温后，恢复率仅接近50%[25]。 低体温的预后主要取决于患者年龄及潜在疾病，而非体温降低的程度[1]。
5 小结
神经系统作为人体中最复杂而精密的系统之一，其需要中枢和外周神经系统的共同协作而完成体温调节，因此人类的体温调节系统同样复杂。 体温调节一旦出现异常，其神经系统损害的表现形式多种多样，容易导致误诊。 但是一旦确诊后治疗及时，可显着减少神经系统后遗症。环境因素、患者年龄、基础疾病对体温调节异常的发生至关重要。 因此，一旦发现可疑的体温调节异常患者，应尽可能追溯其发病诱因，以对患者早诊断、早治疗，从而改善预后。
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