李 櫆 周中银 罗和生 刘玉兰武汉大学人民医院消化内科，湖北武汉 430060
自1995 年，Yoshida 等[1]报道了1 例以高球蛋白血症及血清自身抗体为特征，对糖皮质激素治疗有效的慢性胰腺炎，并取名为“自身免疫性胰腺炎”，越来越多的学者开始关注并研究这种罕见的自身免疫性疾病。 自身免疫性胰腺炎[2]（autoimmune pancreatitis，AIP）是一种罕见的，自身免疫介导的弥漫性或局灶性胰腺炎，临床主要表现为轻中度腹痛、血清淀粉酶轻度升高、可伴有体重减轻、梗阻性黄疸，糖皮质激素治疗有效，可反复发作，病理主要表现为淋巴浆细胞浸润及席纹状纤维化。目前，更多学者认为，该疾病是全身性自身免疫性疾病在胰腺的表现，它可以累及全身多个器官，包括肾脏、肺、唾液腺等。 根据是否有血清IgG4 升高，AIP 分为两个亚型，1 型AIP 与血清IgG4升高密切相关，亚洲人群AIP 多为这种类型，称为淋巴浆细胞硬化性胰腺炎（lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP）；2 型称为特发性导管中心性慢性胰腺炎（idiopathic duct-centric chronic pancreatitis，IDCP）。
1 流行病学与发病机制
我国尚没有AIP 的流行病学资料，主要的流行病学资料来自日本2007 年发表的流行病学调查。 该调查显示该疾病的发病率大约为0.82/100000， 发病年龄主要集中在61～70 岁， 占总患病人数的一半,45 岁以上的人群发病率明显高于45 岁以下[3]。就性别特征而言，男性与女性发病率之比约为2.85∶1。AIP 的发病机制尚不十分清楚，日本有研究[4]发现AIP 患者的单倍体基因HLA DRBl*0405-DQBl*0401 明显高于非AIP 患者，该基因可能在AIP 发生、发展过程中起着重要作用；AIP 患者血清学表现为IgG4 水平明显升高，伴有多种自身免疫抗体阳性，间接反映该疾病与免疫相关， 其可能与T 淋巴细胞相关途径有关；Jesnowski 等[5]还报道了幽门螺杆菌可以诱发自身免疫反应，参与了AIP 的发病。
2 临床表现
AIP 主要表现为：①梗阻性黄疸（30%～100%[6-10]），无痛性梗阻性黄疸最为常见，该特点类似于胰腺癌；②轻-中度腹痛，难以控制的重度腹痛极为少见，不需要毒麻药物进行止痛治疗，这可与其他类型的慢性胰腺炎相区别；③体重减轻；④反复发作；⑤50%～70%的AIP的患者伴有糖尿病或者糖耐量异常[11]；⑥LPSP 被认为是全身性IgG4 相关自身免疫性疾病的一部分，常见胰腺外表现包括继发性硬化性胆管炎、腹膜后纤维化、腹腔或纵膈淋巴结肿大、唾液腺和泪腺肿大、间质性肾炎、间质性肺病等[12]，其组织病理学改变与胰腺病灶相同。79%的LPSP 患者可伴随胆管狭窄，肝门部及远端胆管狭窄应与胆管细胞癌引起的狭窄相鉴别，而肝内胆管狭窄易与原发性硬化性胆管炎混淆。有报道称IDCP 与炎症性肠病有关，而其他器官的相关表现并不典型[11]。 AIP 反复发作最终会导致胰腺功能不全，并因胰腺萎缩和外分泌不足出现脂肪泻。黄疸、体重减轻、腹痛、突然出现的糖尿病是AIP 和胰腺癌共有的表现， 但是胰腺癌通常不伴有胰腺外分泌的不足，并且会表现为食欲明显减退、极度消瘦、严重的需要毒麻药物干预的腹痛，可予以鉴别，尽管如此，临床上仅仅凭借症状来区分AIP 和胰腺癌是一件极具挑战的事情。 AIP 两个亚型的具体表现[13]见表1。
3 组织学特征
LPSP 在组织病理学上称为淋巴浆细胞硬化性胰腺炎，以胆管周围淋巴浆细胞浸润、大量IgG4（+）浆细胞、席纹状纤维化和闭塞性静脉炎为主要特征。2型AIP 称为特发性导管中心性慢性胰腺炎， 组织病理学上也表现为淋巴浆细胞浸润性炎症和席纹状纤维化，但是缺乏IgG4（+）浆细胞，其特征性表现为粒细胞上皮病变， 即胰管和腺泡上皮内中性粒细胞浸润，并导致管腔破坏和闭塞。 组织病理学检测是诊断AIP 的金标准。 超声内镜引导下的细针穿刺的诊断敏感性为36%，特异性为33%；超声内镜引导下的组织芯活检通常可以提高诊断率，Chari 等[14]称2%～3%的患者在误诊为胰腺癌并行胰腺癌根治术后才确诊AIP。
4 血清学特征
AIP 特征性血清学表现为γ-球蛋白增高，2001年，Hamano 等[15]第一次报道了血清IgG4 升高与自身免疫性胰腺相关，而原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、其他原因引起的慢性胰腺炎患者的血清IgG4多不增高。LPSP 血清IgG4 水平一般高于140 mg/dL，值得注意的是，大约有10%的胰腺癌患者和5%的健康人的血清IgG4 水平也会轻度升高[16]，所以仅有IgG4水平升高不能诊断AIP。 另外，在IgG4 阴性的AIP 患者中发现有其他自身抗体阳性， 如抗核抗体（antinuclear antibodies，ANA）、 抗线检体抗体（antimitochondrial antibodies，AMA）、乳铁蛋白抗体（lactoferrin antibodies）和碳酸酐酶Ⅱ抗体（carbonic anhydrase Ⅱantibodies），这些抗体对于诊断IDCP 和IgG4 阴性的LPSP 也许有帮助。并没有发现IDCP 有明确的血清学自身免疫标志物，也正因为此，部分学者并不建议把它归类为自身免疫性胰腺炎[17]。
5 影像学特征
5.1 超声
腹部彩超作为胰腺病变的一种常规检查手段，对于AIP 的诊断意义不高，但超声造影对于AIP 的诊断及与胰腺癌鉴别诊断有一定的帮助。 AIP 超声造影早期增强多为等增强模式，可与胰腺癌的早期低增强相鉴别（敏感性为86.7%，特异性为53.8%）[18]，但是也有少数AIP 早期增强呈低增强模式，这可能与AIP 病程发展有一定关系。 当炎症处于活动期时，早期增强表现为高增强或等增强；而随着病情发展，纤维化加重时，早期增强变成低增强，难以与胰腺癌相鉴别。
表1 自身免疫性胰腺炎分型
AIP 超声内镜（EUS）和管腔内超声检查（IDUS）下的表现同样有一定的特异性。 弥漫性AIP 在EUS下表现为弥漫性胰腺肿胀（腊肠样改变），伴随有低回声或不均匀等回声改变，部分也可能表现为其他慢性胰腺炎的结石或囊肿征象。
5.2 CT 和MRI
腹部CT 和MRI 对AIP 的诊断具有比较重要的意义，其特征性表现常是各种诊断标准的一部分。AIP胰腺形态的影像学表现可分为弥漫型，局限肿块型和混合型。 弥漫型指胰腺弥漫性肿大，即呈“腊肠样”改变；局限肿块型是胰腺局限性肿大，可在胰头、胰体、胰尾；混合型是指弥漫性胰腺肿大伴有局灶肿块。 有学者认为，胰腺形态的这三种表现是AIP 病程不同阶段的不同表现，可以相互转变[19-20]。 AIP 的CT 和MRI诊断价值大致相当， 其CT/MRI 表现易与胰腺癌混淆，但其有一定的特异性。 AIP 病变可成弥漫性或局限性肿大，以弥漫性为主，其长轴与胰腺长轴一致，边缘平直，不累及周围血管和组织[21]，即使是局限性肿大者，也伴有弥漫性肿大的特点，这是因为正常胰腺组织被淋巴浆细胞浸润并被纤维组织代替，而胰腺癌以局部肿大为特征，常为分叶状，呈浸润性生长；大部分AIP 病变区T1 加权呈像为低信号，T2 加权成像为等信号或者低信号， 动态增强扫描呈渐进性强化，胰周可见延迟强化的假包膜样结构，即鞘膜征[22]，可与胰腺癌相鉴别；CT/MRI 可见AIP 主胰管呈弥漫性狭窄或节段性不规则狭窄， 远端胰管无扩张或轻度扩张，具有高度特异性，胰腺癌引起的胰管节段性狭窄段通常较短，远端胰管明显扩张，且常伴有远端胰腺实质萎缩[23]；经糖皮质激素治疗后，AIP 患者的胰腺形态可逐渐恢复，胰管狭窄也可有所减轻，而胰腺癌的患者对糖皮质激素治疗无应答。
6 诊断标准
AIP 的诊断标准版本繁多，尚未统一，包括国际共识标准（international consensus of diagnostic criteria，ICDC），日本胰腺协会制订的日本标准（JPS-2011），美国梅奥诊所于2006 年制订的HISORt 标准（histology，imaging，serology，other organ involvement and response to steroid therapy），韩国标准，亚洲标准、意大利标准等等。 虽然各个诊断标准之间各有不同，但是都是基于临床表现、组织学表现、血清学改变以及影像学表现进行诊断的。
LPSP 不一定需要组织学证据， 对于有典型的影像学表现的患者，结合血清学改变、临床症状，胰外表现可诊断为AIP； 对于影像学表现不典型的患者，结合组织学、血清学及临床表现，可拟诊为AIP。 IDCP一定需要组织学证据支持诊断，临床表现符合而组织学不支持者称为疑似AIP。 不能确诊者，在排除肿瘤后可行诊断性激素治疗，剂量一般为口服泼尼松30～40 mg/d， 时间不超过2 周，2 周后复查影像学示其胰腺肿大及胰管狭窄会明显好转，否则应当考虑其他诊断[24]。 须注意的是，黄疸的改善和血清IgG4 水平的下降并不能作为诊断性治疗有效的监测指标，因为胰腺癌的患者在使用激素后也会出现类似反应[25]。
7 治疗
目前，AIP 主要采用激素治疗， 可分为缓解诱导期、逐渐减量期、维持治疗期、停药期四个阶段。 激素治疗的剂量、维持期时间尚无定论，大多数文献[24,26-28]推荐口服泼尼龙起始剂量30～40 mg/d 或0.6 mg/（kg·d），维持2～4 周开始减量，每1～2 周减量5 mg，最终以2～5 mg/d 维持6 个月～3 年以减少复发， 一般来说维持时间不宜过长，因为激素长期维持产生副作用的风险较高，如骨质疏松、库欣综合征、感染等，特别是对于老年体弱者。 大多数患者对激素反应良好，可以取得较好的临床疗效，部分患者激素减量或者停药后会复发，其复发率为30%～47%[29-31]。 再次使用激素治疗仍然有效。 当激素治疗效果不佳时，应考虑诊断是否有误，以免耽误病情。 诊断明确者或激素依赖者可以试用免疫抑制剂甚至单抗类药物，部分患者可取得满意疗效，不过这两类药物对该疾病的治疗尚缺乏大样本的临床对照试验。也有个别报道称熊去氧胆酸对激素治疗无效者反应良好。
诊断明确的患者不必常规行ERCP，因其有发生急性胰腺炎的风险，对于难以与胰腺癌及其他慢性胰腺炎鉴别者可以考虑行诊断性ERCP。近年，有文献[32]报道，对于黄疸较重者，可以在使用激素治疗的同时行ERCP 置入胆管支架进行引流，效果优于单独使用激素治疗者，且可以缩短激素治疗的时间并减少因激素治疗带来的并发症。
综上所述，AIP 是一个罕见的自身免疫性疾病，现在更多的学者倾向于将其归为全身性自身免疫性疾病的胰腺表现， 其临床上多表现为梗阻性黄疸，轻度腹痛，可伴有胰岛素抵抗，具有特征性的组织学和影像学表现，诊断上必须注意与胰腺癌相鉴别，对激素治疗反应良好。 现阶段而言，对AIP 的认识非常有限，其发病机制尚不明确，亟待更多的实验室和临床研究予以揭示。
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