符兰芳 蒙绪标 熊 青 陈 玲

海南省海口市人民医院内分泌科，海南 海口 570208

Graves病又称为毒性弥漫性甲状腺肿，是一种临床上较为常见的自身免疫性甲状腺疾病，其临床表现较为复杂，大多数患者表现为高代谢综合征和甲状腺肿大，但是往往又不局限于甲状腺，同时还伴有表现为一种多系统的综合征，其中包括弥漫性甲状腺肿、眼征、高代谢症候群、皮损以及甲状腺肢端病等[1-2]。目前对其具体的发病机制还不清楚，大多数学者认为其发病与免疫因素有关，病理损伤是一种炎性反应过程，多种细胞因子在本病的发生发展过程中起了关键性作用[3]。目前国际上治疗Graves病的主要方法包括抗甲状腺药物、手术治疗以及放射性碘疗法等，但在我国主要是口服抗甲状腺药物[4]。大量研究资料显示，免疫抑制剂及抗甲状腺药物均能影响细胞因子的表达，但在国内外鲜见两者联用于治疗Graves病的研究报道，因此，为了寻找治疗Graves病更为有效的治疗途径，本研究选取海口市人民医院（以下简称“我院”）收治的76例Graves病患者作为研究对象，并采用免疫抑制剂联合抗甲状腺药物进行治疗，取得了良好的临床疗效，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

将我院2012年6月～2014年6月收治的76例Graves病患者作为研究对象，并用随机数字表的方法将其分为实验组与对照组，每组38例。所有患者均为我院门诊或住院患者，有典型或不典型的高代谢症候群；体检和/或彩超提示弥漫性甲状腺肿大，有或无突眼；实验室检查提示促甲状腺激素（TSH）[（0.03±0.01）μU/mL]低于正常值（0.51～5.60 μU/mL），血清游离三碘甲腺原氨酸（FT3）[（24.7±5.6）pg/mL]、血清游离甲状腺素（FT4）[（10.6±3.5）ng/dL]高于正常值（2.1～4.2 pg/mL，0.89～1.96 ng/dL），抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）阳性和/或抗甲状腺过氧化物酶抗体（TpoAb）阳性和/或TSH受体抗体（TRAb）阳性；排除毒性结节性甲状腺肿、亚急性甲状腺炎、桥本甲状腺炎等其他原因所致甲状腺毒症和炎症。实验组男12例，女26 例，平均年龄（33.6±4.7）岁；对照组男 16 例，女22例，平均年龄（31.8±5.4）岁。两组患者性别、年龄等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

实验组患者给予抗甲状腺药物联合免疫调节剂进行治疗，具体的给药方案如下：口服甲巯咪唑（德国默克公司生产，批准文号：H20100528）20 mg/d+醋酸泼尼松（阿特维斯佛山制药有限公司生产，国药准字H44021207）10 mg/d+雷公藤多苷片（鲁南厚普制药有限公司生产，国药准字Z37020344）10 mg/d。对照组患者单纯给予抗甲状腺药物治疗，口服甲巯咪唑20 mg/d。总疗程为6个月。

1.3 观察指标及疗效判定标准

观察比较两组患者治疗6个月后的临床疗效、治疗前后甲状腺体积以及相关细胞因子水平。临床疗效分为显效、有效以及无效三个等级，评价标准如下：显效：随访半年以上，患者甲亢症状和体征完全消失，血清 TSH、FT3、FT4恢复正常；有效：甲亢症状减轻，体征部分消失，同时FT3、FT4较前降低，但未降至正常水平；无效：患者的症状和体征均无改善或反而加重，血清FT3、FT4较前无明显降低[5]。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100% 。

1.4 统计学方法

应用SPSS 13.0进行数据统计学分析，计数资料比较采用 χ2检验，计量资料以均数±标准差（）表示，组内比较采用配对t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

经过6个月的治疗后，实验组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组不同治疗时期甲状腺体积大小比较

两组治疗3、6个月后甲状腺体积均较治疗前显着下降（P＜0.05），且治疗6个月后甲状腺体积显着低于治疗3个月后（P＜0.05）；同时经治疗3个月与6个月后，实验组甲状腺体积均显着低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组不同治疗时期甲状腺体积大小比较（）

表2 两组不同治疗时期甲状腺体积大小比较（）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与本组治疗3个月后比较，△P＜0.05；与对照组同期比较，#P＜0.05

组别 例数 甲状腺体积（cm3）对照组治疗前治疗3个月后治疗6个月后实验组治疗前治疗3个月后治疗6个月后38 33.4±6.1 28.6±5.2*17.3±6.8*△38 34.8±4.6 21.3±6.8*#7.3±3.4*△#

2.3 两组治疗前后TSH、FT3、IL-6以及TNF-α水平比较

治疗6个月后，两组患者血清TSH、FT3、白介素-6（IL-6）以及肿瘤坏死因子 α（TNF-α）均较治疗前显着改善（均P＜0.05），且实验组改善效果显着优于对照组（P ＜ 0.05）。见表 3。

表3 两组治疗前后TSH、FT3、IL-6以及TNF-α 水平比较（）

表3 两组治疗前后TSH、FT3、IL-6以及TNF-α 水平比较（）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同期比较，#P＜0.05；TSH：促甲状腺激素；FT3：游离三碘甲腺原氨酸；IL-6：白介素-6；TNT-α：肿瘤坏死因子α

组别 例数 TSH（μU/mL）FT3（pg/mL）IL-6（ng/L）TNF-α（ng/L）对照组治疗前治疗6个月后实验组治疗前治疗6个月后38 0.03±0.01 0.12±0.07 24.7±5.6 7.4±3.2 6.8±2.2 5.4±2.7 14.1±5.7 12.8±5.2 38 0.03±0.01 0.34±0.21*#25.8±8.1 4.5±1.6*#6.4±1.3 4.3±1.6*#14.6±4.8 11.4±4.6*#

3 讨论

Graves病是一种常见的自身免疫性甲状腺疾病，其发病机制较复杂，免疫因素占有较重要的位置。目前临床对于Graves病发病机制还不是很清楚，因此针对病因的有效治疗方案还在不断的探索当中[6]。现阶段临床上针对Graves病的主要治疗方案有抗甲状腺药物治疗、放射性碘治疗以及手术治疗[7-10]。其中临床上应用最为广泛是抗甲状腺药物治疗，其机制是通过抑制甲状腺激素的合成来控制病情的发展。采用抗甲状腺疗法安全有效，但疗程长，患者依从性较差，且治愈率只有40%左右，但复发率50%左右。放射性碘治疗是通过Β射线来破坏甲状腺组织细胞，此法疗效显着，经济便捷，但患者发生永久性甲减的风险高达50%。手术治疗对患者具有较大的损伤，还容易伤及甲状旁腺及喉返神经，因此临床应用不是很广泛[11-14]。

本研究结果发现，联合用药治疗Graves病的临床总有效率要显着优于单纯使用抗甲状腺，同时联合用药患者的甲状腺体积在治疗后的各个时期也显着低于单纯用药患者，说明其对于患者甲状腺功能的恢复效果更加优良。同时，联合用药患者与单纯用药患者血清IL-6以及TNF-α均较治疗前显着改善，并且联合用药患者改善效果显着优于单纯用药患者。究其原因，Graves病的主要发病机制可能与机体的细胞免疫功能紊乱、降低抑制性T细胞功能及加重特异性T细胞的损害有关。TNF-α作为一种单核巨噬细胞产生的激素样多肽，能够有效地抑制甲状腺蛋白、过氧化物以及FT3的合成和释放。当机体出现免疫疾病时，单核巨噬细胞受到刺激后导致大量TNF-α等炎症前细胞毒性分子的大量分泌，从而发挥机体在免疫病理损伤时的自我免疫保护[15-18]。同样IL-6也主要由辅助型T淋巴细胞或甲状腺细胞分泌，具有免疫调节作用，当机体免疫系统出现问题时，机体通过分泌IL-6来发挥机体免疫作用，因此这些机体免疫细胞分泌的紊乱与Graves病的发生、发展关系密切[19]。本研究中联合用药患者的TNF-α与IL-6水平均较治疗前显着降低，并接近正常水平，说明免疫抑制剂联合抗甲状腺药物能够有效改善机体的免疫功能，调节细胞炎症因子水平。免疫抑制剂及抗甲状腺药物的应用均可影响细胞因子的自然表达，从而影响Th1/Th2的平衡，影响细胞间黏附分子-1的黏附作用[20]。研究发现，早期、短期、小剂量免疫抑制剂与抗甲状腺药物联用治疗Graves病，可达到病因治疗和功能治疗，而且可缩短治疗时间50%[21]。醋酸波尼松作为一种广泛应用的免疫抑制剂，其药理作用主要体现在以下几个方面：能够对T淋巴细胞增殖以及T细胞依赖的免疫活性产生显着的抑制作用；影响巨噬细胞对于抗原吞噬的活性；对于白介素、肿瘤坏死因子等的表达也能产生明显的抑制；阻止B细胞转化为浆细胞，从而影响机体抗体的生成[22]。雷公藤多苷片提取自中药雷公藤，主要成分为雷公藤二萜内酯和雷公藤生物碱，现代药理学研究认为其具有类皮质激素样作用，且不良反应少，具有抗炎、免疫抑制、抑制血管内皮细胞因子的释放和系膜细胞的增生以及抗氧化作用等[23]。目前临床上采用免疫抑制剂联合抗甲状腺的方案很少，所以为了探寻治疗Graves病的最佳方法，本研究选用醋酸波尼松联合雷公藤多苷片进行治疗。

综上所述，免疫抑制剂联合抗甲状腺药物在治疗Graves病方面临床效果显着，同时能够有效地调节血清细胞因子水平，值得临床进一步推广。

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