赵艳
[摘要] 目的 观察拉米夫定联合安络化纤丸治疗乙肝肝硬化的临床效果。 方法 选取2013年8月～2014年11月唐山市传染病医院收治的乙肝肝硬化患者86例作为研究对象，按随机数字表法将其分为治疗组和对照组，每组各43例。对照组患者口服拉米夫定片，100 mg/次，1次/d。治疗组在对照组治疗的基础上加用安络化纤丸，6 g/次，2次/d。两组患者均连续服用1年。观察比较两组患者治疗前后肝功能指标[谷丙转氨酶（ALT）、总胆红素（TBil）、凝血酶原活动度（PTA）、白球比（A/G）]水平、Child-Pugh评分及HBV-DNA定量，记录两组患者治疗前后肝纤维化指标[透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）]水平。 结果 治疗后，对照组和治疗组ALT、TBil均较治疗前显着下降，PTA、A/G均较治疗前显着上升，差异均有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后ALT、TBil、PTA、A/G组间比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，对照组和治疗组Child-Pugh评分及HBV-DNA定量均较治疗前显着降低，差异均有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后Child-Pugh评分及HBV-DNA定量组间比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，对照组和治疗组HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平均较治疗前显着下降，差异均有统计学意义（P < 0.05），且治疗组治疗后HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平显着低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。两组患者治疗期间均未见明显不良反应。 结论 拉米夫定联合安络化纤丸治疗乙肝肝硬化能有效改善肝功能，抑制肝纤维化，其疗效优于单用拉米夫定，且安全可靠，值得临床进一步推广应用。
[关键词] 拉米夫定；安络化纤丸；乙肝肝硬化
[中图分类号] R575.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）02（c）-0170-04
Clinical observation of Lamivudine combined with Anluohuaxian Pills in the treatment of hepatitic cirrhosis
ZHAO Yan
Department of Infectious Diseases， Tangshan Infectious Disease Hospital， Hebei Province， Tangshan 063000， China
[Abstract] Objective To observe the clinical effect of Lamivudine combined with Anluohuaxian Pills in the treatment of hepatitic cirrhosis. Methods Eighty six cases of patients with hepatitic cirrhosis admitted to Tangshan Infectious Disease Hospital from August 2013 to November 2014 were selected as research objects， and they were divided into treatment group and control group by random number table， with 43 cases in each group. The control group was given Lamivudine Tablets orally， 100 mg/time， once a day， on basis of control group， the treatment group was added with Anluohuaxian Pills， 6 g/time， twice a day. Both groups were taken the medicine for one year continuously. The levels of liver function indexes [alanine transaminase （ALT）， total bilirubin （TBil）， prothrombin activity （PTA）， albumin/globulin （A/G）]， Child-Pugh scores and HBV-DNA of the two groups before and after treatment were observed and compared， the levels of the hepatic fibrosis indexes [hyaluronic acid （HA）， laminin （LN）， procollagen of type Ⅲ （PC-Ⅲ）， collagen of type Ⅳ （Ⅳ-C）] of the two groups before and after treatment were recorded. Results After treatment， the levels of ALT， TBil of control group and treatment group were all decreased compared with those before treatment， PTA， A/G were all increased compared with those before treatment， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. The levels of ALT， TBil， PTA， A/G after treatment between the two groups had no statistically significant differences （P > 0.05）. After treatment， the Child-Pugh scores and HBV-DNA of control group and treatment group were all decreased compared with those before treatment， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. There were no statistically significant differences of Child-Pugh scores and HBV-DNA after treatment between the two groups （P > 0.05）. After treatment， the levels of HA， LN， PC-Ⅲ， Ⅳ-C of control group and treatment group were all decreased compared with those before treatment， the differences were all statistically significant （P < 0.05）， and the levels of HA， LN， PC-Ⅲ， Ⅳ-C after treatment in the treatment group were all obviously lower than those of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Both groups had no obvious adverse reactions. Conclusion Lamivudine combined with Anluohuaxian Pills in the treatment of hepatitic cirrhosis can significantly improve liver function， inhibit liver fibrosis， the efficacy is better than application of Lamivudine alone， and it is safe， reliable and worthy of clinical further promotion and application.
[Key words] Lamivudine； Anluohuaxian Pills； Hepatitic cirrhosis
慢性乙肝病毒感染是我国肝硬化发生的主要原因，乙肝病毒活动会反复损害肝脏，最终导致肝硬化，甚至可能发展为肝硬化失代偿期或肝癌[1-2]。持续抑制病毒复制有利于延缓肝硬化患者的病情进展，早期抗病毒治疗能有效改善肝功能，延长患者生存期[3]。核苷类似物具有疗效强、见效快、耐药基因屏障高的特点，乃乙肝肝硬化抗病毒治疗的优选。拉米夫定属于核苷类似物，为临床治疗乙肝肝硬化公认有效的抗病毒药，其在阻止乙肝病程进展方面有着不可低估的作用[4]。乙肝肝硬化的治疗除了抗病毒，还需抗肝纤维化，保护肝功能。安络化纤丸为纯中药制剂，其能有效抑制胶原纤维增生，并促进胶原纤维重吸收[5]。本研究采用拉米夫定联合安络化纤丸治疗乙肝肝硬化临床效果良好，现将结果报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2013年8月～2014年11月唐山市传染病医院收治的乙肝肝硬化患者86例作为研究对象，其中，男49例，女37例；年龄33～64岁，平均（45.6±8.9）岁；乙肝病程5～18年，平均（11.8±2.3）年；肝功能Child-Pugh分级A级64例，B级22例。所有患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南》[6]（2010年版）的诊断标准。纳入标准：HBV DNA≥10 000 copies/mL；病原学检查示连续2次HBsAg阳性，HBeAg阳性或阴性；治疗前半年谷丙转氨酶（ALT）≥40 U/L；影像学检查有肝硬化表现。排除标准：其他肝炎病毒感染引起的肝硬化；既往使用核苷类似物抗病毒治疗；合并人类免疫缺陷病毒感染；罹患肝癌；合并严重心肾疾病。将86例患者按随机数字表法分为两组，治疗组和对照组，每组各43例。两组患者性别、年龄、病程、肝功能分级等方面比较差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核通过，患者对本研究知情同意并签署同意书。
表1 两组一般资料比较
1.2 方法
对照组患者口服拉米夫定片[葛兰素史克制药（苏州）有限公司生产，国药准字H20030581]100 mg/次，1次/d。治疗组在对照组治疗的基础上加用安络化纤丸（森隆药业有限公司生产，国药准字Z20010098），6 g/次，2次/d。两组患者均连续服用1年后观察疗效。
1.3 观察指标及检测方法
观察比较两组患者治疗前后肝功能指标[谷丙转氨酶（ALT）、总胆红素（TBil）、凝血酶原活动度（PTA）、白球比（A/G）]水平、Child-Pugh评分及HBV-DNA定量，记录两组患者治疗前后肝纤维化指标[透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）]水平。肝功能指标的检测采用Beckman Coulter全自动生化分析仪，HBV-DNA的检测采用荧光定量PCR法，肝纤维化指标的检测采用化学发光法。
1.4 统计学方法
采用SPSS 17.0统计软件对所得数据进行统计处理。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗前后肝功能指标比较
两组治疗前后各项肝功能指标组间比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，两组ALT、TBil均较治疗前显着下降，PTA、A/G均较治疗前显着上升，差异均有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后ALT、TBil、PTA、A/G组间比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表2。
表2 两组治疗前后肝功能指标比较（x±s）
注：与本组治疗前比较，*P < 0.05；ALT：谷丙转氨酶；TBil：总胆红素；PTA：凝血酶原活动度；A/G：白球比
2.2 两组Child-Pugh评分及HBV-DNA定量比较
两组治疗前Child-Pugh评分及HBV-DNA定量组间比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，两组Child-Pugh评分及HBV-DNA定量均较治疗前显着降低，差异均有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后Child-Pugh评分及HBV-DNA定量组间比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表3。
2.3 两组治疗前后肝纤维化指标比较
治疗前两组各项肝纤维化指标比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，两组HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平均较治疗前显着下降，差异均有统计学意义（P < 0.05），且治疗组治疗后HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平显着低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。
表4 两组治疗前后肝纤维化指标比较（μg/L，x±s）
注：与本组治疗前比较，*P < 0.05；与对照组治疗后比较，#P < 0.05；HA：透明质酸；LN：层粘连蛋白；PC-Ⅲ：Ⅲ型前胶原；Ⅳ-C：Ⅳ型胶原
2.4 安全性
两组患者治疗期间均未见明显不良反应。
3 讨论
我国慢性乙肝病毒感染患者众多，居世界首位，慢性乙肝病情如若控制不好容易发展为肝硬化，甚至是肝癌，严重损害患者的身体健康，威胁患者的生命安全[7-10]。在我国，约80%的肝硬化患者都是由慢性乙肝发展而来的[11]。慢性乙型肝炎可分为四个阶段，即免疫耐受、免疫清除、低/非复制阶段以及再治疗阶段。免疫耐受阶段，患者HBV病毒复制活跃，但肝脏组织学变化不明显，肝纤维化表现轻微或没有。免疫清除阶段、再治疗阶段为肝硬化的高发期，机体免疫系统在清除HBV病毒的同时，还会造成肝细胞的坏死，肝内纤维组织增生修复，炎症和坏死反复出现，最终导致肝纤维化和肝硬化[12-15]。活跃的病毒复制是乙肝进展的诱发因素，病毒载量持续高水平的患者，其肝硬化以及肝癌的累积发生率也较高。乙肝肝硬化治疗的关键是抗病毒，通过抑制病毒复制可以改善肝功能。核苷类似物能够阻止病毒DNA链的延长及其合成，降低脱氧核糖核酸多聚酶和逆转录酶的活性，最终实现抑制乙肝病毒复制的目的[16-17]。所有的抗病毒口服药均能改善乙肝肝硬化患者的血清学、生化学以及病毒学指标，抑制甚或逆转肝纤维化及肝硬化的进展，而且抗病毒药即使用于治疗失代偿期乙肝肝硬化也仍然有效，且能明显减少失代偿期肝硬化患者行肝移植的人数[18]。核苷类似物拉米夫定能在细胞内转化为有活性的三磷酸盐，此活性物能竞争性抑制HBV-DNA合成酶，快速有效地抑制HBV-DNA复制，减少病毒载量，改善肝脏炎性反应，减轻肝脏损害，抑制肝纤维，促进肝功能恢复，尤其适用于病毒复制活跃的慢性乙肝患者[19]。
患者感染乙肝病毒后，病毒复制诱发肝细胞变性坏死，肝脏中的储脂细胞被激活，转化为纤维母细胞，纤维结缔组织大量产生。当肝纤维化发展到一定程度，肝脏正常结构就会遭到破坏，部分功能就会丧失，肝硬化由此逐步发展而来，因此寻找能够阻止甚至逆转肝纤维化的有效药物，对于临床治疗乙肝肝硬化有着重要的价值[20]。安络化纤丸的主要成分有地黄、三七、水蛭、僵蚕、地龙、白术、郁金、牛黄等，主要功效为健脾养肝、凉血活血、软坚散结。现代药理研究表明，安络化纤丸能有效清除肝内胆汁淤积，降低门脉高压，促进纤维结缔组织降解及重吸收，有利于逆转肝纤维化。
本研究采用拉米夫定联合安络化纤丸治疗乙肝肝硬化，结果显示，治疗后，两组ALT、TBil均较治疗前显着下降，PTA、A/G均较治疗前显着上升，差异均有统计学意义（P < 0.05）。两组肝功能指标均较治疗前显着改善，提示，无论是单用拉米夫定还是联用安络化纤丸对肝功能的改善均有效，但安络化纤丸改善肝功能的作用不明显。本研究结果亦显示，治疗后，两组Child-Pugh评分及HBV-DNA定量均较治疗前显着降低，差异均有统计学意义（P < 0.05），但两组治疗后Child-Pugh评分及HBV-DNA定量比较差异无统计学意义（P > 0.05），提示安络化纤丸对乙肝病毒复制的抑制作用不显着，这与以往的研究报道结果一致[21-23]。本研究中，两组治疗后HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平均较治疗前显着下降，差异均有统计学意义（P < 0.05），且治疗组HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平较对照组下降更显着，差异有统计学意义（P < 0.05），说明安络化纤丸能有效抑制肝纤维化，在延缓乙肝肝硬化病情进展中有重要作用。两组患者治疗期间均未见明显不良反应，说明，拉米夫定联合安络化纤丸治疗乙肝肝硬化安全可靠。从以上结果可以看出，拉米夫定联合安络化纤丸治疗乙肝肝硬化不仅能有效改善肝功能，还能显着抑制肝纤维化，且安全可靠，其疗效优于单用拉米夫定。
综上所述，在采用拉米夫定抗病毒治疗的同时联合安络化纤丸治疗，能有效改善组织修复和再生作用，提高胶原酶活性，对于逆转肝纤维化、延缓或阻止乙肝肝硬化进入失代偿期具有重要意义，值得临床进一步推广应用。
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（收稿日期：2015-11-06 本文编辑：张瑜杰）
