王雪莉 王华杭 姜波 呼军明 闫俊英
[摘要] 目的 探讨启肝毓坤汤治疗卵巢早衰患者的临床效果。 方法 选择2011年3月～2013年12月商丘医学高等专科学校附属医院卵巢早衰患者85例，按就诊顺序分为两组，单号为对照组（39例），双号为治疗组（46例）。对照组采用西药雌孕激素序贯疗法，治疗组采用启肝毓坤汤，两组均连续治疗3个月。比较两组治疗前后临床症状和雌二醇（E2）、促卵泡激素（FSH）、黄体生成激素（LH）的差异。 结果 治疗组总有效率为89.13%，对照组为79.49%，两组比较差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后，治疗组心烦急躁、腰酸坠胀消失率（89.47%、87.50%）均高于对照组（77.27%、73.68%），差异均有统计学意义（P < 0.05）。治疗前后治疗组E2[（15.39±6.23）、（90.47±7.02）ng/L]、FSH[（81.65±18.12）、（31.25±4.12）U/L]、LH[（42.18±5.52）、（23.46±4.09）U/L]水平比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）；治疗前后对照组E2[（14.28±5.89）、（57.62±4.75）ng/L]、FSH[（79.24±16.72）、（35.47±5.19）U/L]、LH[（4.13±4.69）、（22.25±4.13）U/L]水平比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）。治疗后两组E2水平比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 启肝毓坤汤可有效改善由卵巢早衰引起的激素水平变化，且能缓解其临床症状，临床疗效较好。
[关键词] 启肝毓坤汤；卵巢早衰；促性腺激素
[中图分类号] R711.75 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）03（a）-0108-04
Effect of Qiganyukun Decoction in the treatment of patients with premature ovarian failure
WANG Xueli WANG Huahang JIANG Bo HU Junming YAN Junying
Department of Traditional Chinese Medicine， the Affiliated Hospital of Shangqiu Medical College， He'nan Province， Shangqiu 476005， China
[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Qiganyukun Decoction in the treatment of patients with premature ovarian failure. Methods 85 patients with premature ovarian failure in the Affiliated Hospital of Shangqiu Medical College from March 2011 to December 2013 were selected， who were divided into two groups according to visiting sequence， 46 cases in treatment group and 39 cases in the control group. Patients in the control group were treated by western medicine sequential therapy of estrogen and progesterone， the treatment group was treated with Qiganyukun Decoction， two groups were continuous treated for 3 months. The differences of clinical symptoms and the levels of hormones before and after treatment were compared. Results The total effective rate of the treatment group was 89.13%， the control group was 79.49%， the difference was statistically significant （P < 0.05）. The disappearance rate of upset impatience and soreness and fall-swell of waist in treatment group （89.47%， 87.50%） was higher than that of the control group （77.27%， 73.68%）， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Before and after treatment， levels of E2 [（15.39±6.23）， （90.47±7.02）]， FSH [（81.65±18.12）， （31.25±4.12）]， LH [（42.18±5.52）， （23.46±4.09）] of the treatment group had statistically significant differences （P < 0.05）； before and after treatment， levels of E2 [（14.28±5.89）， （57.62±4.75） ng/L]， FSH [（79.24±16.72）， （35.47±5.19） U/L]， LH [（4.13±4.69）， （22.25±4.13） U/L] of the control group had statistically significant differences （P < 0.05）. After treatment， levels of E2 in the two groups were found statistically significant difference （P < 0.05）. Conclusion Qiganyukun Decoction can effectively improve the hormone level changes induced by premature ovarian failure， and relieve the clinical symptoms， has better clinical effect.
[Key words] Qiganyukun Decoction； Premature ovarian failure； Gonadotropin gonadal hormone
卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指女性在40岁以前因某种原因引起的以闭经、不孕、雌激素水平下降以及促卵泡激素（FSH）水平升高（FSH>40 U）为特征的一种疾病[1]。发病率占妇女总人数的1%～3%[2]。由于工作、生活压力不断增大等因素的影响，该病发病率逐年上升，且患者发病年龄逐年下降，对该人群的身心健康造成严重威胁[3]。如何延缓卵巢衰老的速度，维持其卵巢功能，提高该人群的生活质量，已引起相关研究者的高度重视。近年来商丘医学高等专科学校附属医院（以下简称“我院”）采用启肝毓坤汤治疗卵巢早衰，取得了良好的临床效果，现报道如下：
1资料与方法
1.1 一般资料
选择2011年3月～2013年12月我院门诊确诊的卵巢早衰患者95例为研究对象，按就诊顺序分为两组：单号为对照组（47例），双号为治疗组（48例）。排除不愿参与研究者。知情同意者共85例，其中对照组39例，年龄31～39岁，平均（34.23±2.14）岁，病程7～42个月，平均（23.86±3.54）个月；治疗组46例，年龄29～38岁，平均（34.86±2.79）岁，病程8～45个月，平均（25.70±2.71）个月。两组病例一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准。
1.2 诊断标准
1.2.1 西医诊断标准 本研究的病例选择均符合诊断标准中的病例纳入和排除标准，标准参照原卫生部《中药新药临床研究指导原则》及全国高等医药院校《妇产科学》[4]的有关内容制订：凡妇女在40岁以前出现至少4个月以上闭经者，多伴有围绝经期综合征症状；激素水平测定：雌二醇（E2）<25 ng/L，FSH>40 U/L，促黄体生成激素（LH）>30 U/L或正常，尤其FSH更为明显。排除卵巢不敏感综合征、性腺发育不全、其他内分泌疾病、妇科炎症或肿瘤以及免疫系统疾病等；B超示无优势卵泡，无器质性病变。
1.2.2 中医诊断标准 参照《中医妇科学》[5]中闭经的相关内容，以及原卫生部颁布的《中药新药临床研究指导原则》中的相关内容拟定辨证标准：肝郁肾虚型卵巢早衰：①肝郁：经前乳房或少腹胀痛，五心烦热、盗汗、易怒等；②肾虚：阴道干涩、月经量少或多，色暗，经质稀薄等。原有月经周期，现已闭经4个月以上，潮热汗出，腰膝酸痛，阴道干涩，烦躁易怒，乳房或少腹胀痛，中医辨证均属肝肾虚损、精血亏虚范畴。
1.3 治疗方法
1.3.1 对照组 西药人工周期基本方案：每天口服戊酸雌二醇片（商品名：补佳乐，拜耳医药保健有限公司广州分公司分装，批号：J20080036），共21 d，后10 d加用醋酸甲羟孕酮片（浙江仙琚制药股份有限公司，批号：120807），月经来潮，在月经来潮第5天或没有月经来潮停药第7天开始进行第2个疗程的治疗，连续服用3个疗程。
1.3.2 治疗组 治疗组用自拟启肝毓坤汤。本方系经验方，由酸枣仁20 g、川芎10 g、柴胡10 g、丹参15 g、熟地20 g、山药10 g、菊花10 g、枸杞子15 g、鹿角胶10 g、丹皮10 g、茯苓10 g、鳖甲10 g、黄芪20 g、制首乌10 g、当归10 g组成，由我院中药房负责煎制提供，每日1剂，3个月为1个疗程。
1.4 观察指标
①分别于治疗前及治疗后3个月各检测1次E2、FSH、LH水平。按照采取标本要求抽取被检测者肘静脉血，分离出血清，置-20℃冰箱保存待测。采用放射免疫分析法分别对E2、FSH、LH水平进行测定。②观察治疗前后症状缓解情况。③观察治疗过程中不良反应发生情况。
1.5 疗效标准
①痊愈：心烦急躁、潮热汗出等症状基本消失，月经恢复正常周期，检测指标血E2、FSH、LH恢复正常。②有效：临床症状缓解，月经恢复正常3个周期以上，E2和/或FSH恢复正常。③无效：停药后无月经，其他症状无改善，激素水平仍不正常。总有效率=（痊愈例数+有效例数）/总例数×100%。
1.6 统计学方法
采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床疗效
治疗组总有效率为89.13%，对照组总有效率为79.49%，两组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。
2.2 临床症状改善情况比较
治疗后，治疗组心烦急躁和腰酸坠胀的症状消失率优于对照组，两组比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）；两组潮热汗出的症状消失率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。
2.3 血清激素水平变化
两组病例经治疗后，观测指标均有明显改善，其中，治疗后两组E2水平较治疗前明显升高，FSH、LH水平明显下降，差异均有统计学意义（P < 0.05），说明两种治疗方案均可有效改善由卵巢早衰引起的激素水平变化；且两组治疗后的E2水平比较，差异有统计学意义（P < 0.05），而治疗后两组间FSH、LH的水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。
2.4 不良反应情况
治疗过程中及治疗结束后两组均未见明显不良反应发生，说明临床用药安全。
3 讨论
卵巢早衰是妇科常见病，严重威胁妇女的身心健康，影响其生活质量。该病的病因和发病机制至今尚不明了，一般认为与遗传学因素（基因突变、染色体畸变）、免疫性损害等因素有关[6-8]。此外，物理化学性损伤，包括染发剂、室内装修残留等有害物质的接触[9]，都可损伤卵巢而造成卵巢早衰。有文献[10-11]显示，多次妊娠、被动吸烟、卵巢手术史、睡眠质量差也是卵巢早衰发生的危险因素，其中卵巢手术史、睡眠质量差是该病的高危因素。在人格特征方面，以A型行为为主，该人群争强好胜、性格急躁、受外界刺激易出现情绪波动、自觉工作生活压力过大均与卵巢早衰的发病呈正相关[12-13]。
目前卵巢早衰的治疗以激素替代为主，是国内外治疗该病的经典方法，但该疗法往往需要长期服药，容易增加某些妇科肿瘤的发病风险[14]。为解决上述问题，国内外的研究人员正在努力寻求新的治疗方案。
中医虽无卵巢早衰之名，但根据其病因病机及临床表现，可归于“闭经”“不孕”“血隔”“血枯”等范畴。中医理论认为卵巢早衰的主要发病机制是肝肾亏虚、经血不足。肾为先天之本，藏精，主生殖与发育。《灵枢·五音五味》曰：“妇人之生，有余于气，不足于血，以其数脱血也。”而《景岳全书·妇人规》曰：“女子以血为主，血旺则经调而子嗣，身体之盛衰，无不肇端于此。”指出了肝血旺，则可经调有子。而且，中医认为脾胃为后天之本、气血生化之源，“妇人经水与乳，俱由脾胃所生”，所以，在治疗月经病时常需兼顾脾胃。
现代女性尤其是从事脑力劳动的职业女性，生活、工作压力较大，容易出现焦虑、忧伤、恐惧等情绪，而这些负面情绪长期蓄积，下丘脑和卵巢均可直接受到影响，下丘脑-垂体-卵巢轴调节功能失控，卵巢分泌功能的异常，E2生成减少，内分泌功能紊乱，月经周期改变，以至于出现闭经，严重者发生卵巢早衰[9]。从中医角度看，由于生活、学习、工作压力以及一些负性生活事件的增多，现代女性的不良情绪得不到很好地宣泄，久而久之，容易形成肝气郁结。肝郁后气血、津液运行受阻，使得痰湿、血瘀形成，而痰瘀互阻致血脉不畅，最终造成闭经[15]。此外，血瘀若影响血液生成，则肝之阴血不足而后肾精受损；脾受痰湿所困，久之可致脾虚。由上述分析可知，职业女性容易肝郁气滞，而后久病及肾，最终形成肝郁肾虚同时伴见脾虚之证。所以，治疗当以解肝郁、滋肝阴、养肝血为先，辅以补肾健脾等法，肝脾肾同治，这与既往的研究[16-18]一致。本研究所用启肝毓坤汤中，酸枣仁养肝阴，安心神，川芎疏肝郁，调气血，二者为主药。柴胡疏肝解郁，丹参活血化瘀安心神，茯苓健脾渗湿且宁心安神，黄芪补气以养血，熟地、当归、枸杞、山药、鹿角胶、制首乌补肾益精养血，丹皮、菊花、鳖甲清热滋阴。诸药共用，解肝郁，养肝血，益肾精，调月经，全方动静有秩，补泻同用，对卵巢早衰的临床症状具有明显的改善作用。现代药理研究表明，酸枣仁[19]、熟地[20]、柴胡、川芎均有抗焦虑或镇静的作用；枸杞子、丹参、山药、制首乌[21]均有类雌激素样作用，可有效改善激素水平变化；川芎、丹参、当归、丹皮具有抗血栓形成、抗血小板凝聚等功能；而且，熟地、当归、枸杞子、制首乌有促进造血之效；此外，茯苓、黄芪、枸杞、山药、制首乌等药物有提高免疫力的作用，其中，制首乌、鳖甲、丹皮又可保肝。上述药物从疏肝、养肝、补肾等多角度进行治疗，更为切合目前临床常见的卵巢早衰的病机。本研究结果也显示：治疗组在临床症状和中医证候改善方面均优于对照组（P < 0.05），且无明显毒副作用。由此可以看出，应用自拟启肝毓坤汤可以提高卵巢对促性腺激素的反应性，进一步恢复卵巢的功能，对于治疗卵巢早衰疗效明显，值得临床推广。
[参考文献]
[1] Allshouse AA，Semple AL，Santoro NF. Evidence for prolonged and unique amenorrhea-related symptoms in women with premature ovarian failure/primary ovarian insufficiency [J]. Menopause，2014，22（2）：1-9.
[2] 曹泽毅.中华妇产科学[M].3版.北京：人民卫生出版社，2014：2138.
[3] Farquhar C，Marioribanks J，Lethaby A，et al. Long term hormone therapy for perimeno pausal and postmenopausal women [J]. Coehrane Database Syst Rev （On line），2009，15：CD 004143 .
[4] 谢幸.妇产科学[M].8版.北京：人民卫生出版社，2014：339.
[5] 马宝璋.中医妇科学[M].9版.北京：科学出版社，2012：157.
[6] 康艳南，满玉晶，冷杨阳，等.卵巢早衰中西医发病机制探究[J].光明中医，2015，30（2）：358-359.
[7] 叶娜，董晓英，李冬华，等.卵巢早衰的颗粒细胞凋亡机制研究进展[J].首都医科大学学报，2014，35（3）：379-382.
[8] 陈莞苏.卵巢早衰病因病机及中医治疗研究概况[J].辽宁中医药大学学报，2014，16（12）：205-207.
[9] 覃春容，姚吉龙，朱文杰，等.特发性卵巢早衰发病相关因素分析[J].实用妇产科杂志，2013，29（2）：133-136.
[10] 李鹏利.卵巢早衰发病相关因素的调查[D].南京：南京中医药大学，2012：7-9.
[11] 张莉.卵巢早衰发病因素探讨[D].南京：南京中医药大学，2014：2-3.
[12] 韩莹.卵巢储备功能下降相关因素的Logistic回归分析[J].现代妇产科进展，2015，24（2）：108-110.
[13] 柳顺玉，董晓英，蔡轶珩，等.中医体质辨识视角下卵巢储备功能下降患者特征分析[J].中国医药导报，2015， 21（6）：24-26.
[14] 丁青，尚芬芬.中西医结合治疗POF的Meta分析[J].湖南中医药大学学报，2011，31（9）：71-74.
[15] 王玉洁.四物合剂治疗56例卵巢早衰的疗效观察[J].中国社区医师：医学专业，2013，15（9）：224-225.
[16] 董晓瑛，柳顺玉，李冬华.等.补肾养血方对卵巢早衰小鼠凋亡调控蛋白Bcl-2/Bax的影响[J].中国实验方剂学杂志，2014，20（1）：134-138.
[17] 朱玲，罗颂平，许丽绵.等.左归丸对免疫性卵巢早衰小鼠卵巢Bcl-2、Bax蛋白表达的影响[J].中药新药与临床药理，2012，23（4）：381-385.
[18] 金志春，黄晓桃，杨雅琴，等.补肾活血方联合雌孕激素治疗卵巢早衰的临床研究[J].中国中西医结合杂志，2013，33（5）：586-588.
[19] 曾碧映，李嘉滢，李新才，等.中药酸枣仁研究现状[J].湖南中医药大学学报，2012，32（12）：74-75.
[20] 朱妍，徐畅.熟地黄活性成分药理作用研究进展[J].亚太传统医药，2011，7（11）：173-175.
[21] 杨利娟，黄君梅，王飞.何首乌、骨碎补和淫羊藿的植物雌激素作用研究[J].中药与临床，2012，3（3）：37-40.
（收稿日期：2015-11-06 本文编辑：任 念）
