高启蓉 李蓉 罗薛松 罗一川

[摘要] 目的 探讨维格列汀与吡格列酮治疗2型糖尿病的效果及其对血糖水平、8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）和炎症因子水平的影响。 方法 选取2014年1月～2015年6月于四川省人民医院崇州分院内分泌科诊治的58例2型糖尿病患者为研究对象，以随机数字表法将患者分为维格列汀组（单独组）和维格列汀+吡格列酮组（联合组），每组各58例。分别比较两组患者的血糖指标及血糖波动、8-OHdG水平和炎症因子水平的变化。 结果 治疗后，两组空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）和8-OHdG水平较治疗前显着降低（P < 0.05）；联合组血糖指标、炎症因子及8-OHdG的改善程度均明显优于单独组（P < 0.05）；两组血糖标准差（SDBG）、日内平均血糖波动幅度（MAGE）、血糖波动最大幅度（LAGE）及平均餐后血糖波动幅度（MPPGE）水平较治疗前显着下降（P < 0.05），联合组动态血糖监测水平的下降程度明显高于单独组（P < 0.05）。联合组不良反应发生率低于单独组，但两组比较差异无统计学意义（χ2=0.099，P = 0.753）。 结论 维格列汀联合吡格列酮治疗2型糖尿病效果良好，能降低8-OHdG水平和炎症因子水平。

[关键词] 维格列汀；吡格列酮；2型糖尿病；血糖；8-羟基脱氧鸟苷；炎症因子

[中图分类号] R587 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）03（c）-0153-04

[Abstract] Objective To investigate the therapeutic effects of Vildagliptin combined with Pioglitazone on type 2 diabetes mellitus and its influence on the levels of blood glucose， 8-OHdG and inflammatory factors. Methods Fifty-eight cases of patients with type 2 diabetes mellitus in the Department of Endocrinology of Chongzhou Branch of Sichuan People's Hospital from January 2014 to June 2015 were selected as the research objects. The patients were randomly divided into the Vildagliptin group （single group） and Vildagliptin + Pioglitazone group （combined group） according to random number table， each group had 58 cases. The levels of glycemic indexes， glycemic fluctuation， 8-OHdG and inflammatory factors were compared between the two groups. Results After treatment， the glycemic indexes， FPG， 2hPBG， HbA1c and inflammatory cytokines， IL-6， TNF-α and 8-OHdG were all lower than those before treatment （P < 0.05）； the improvement of glycemic indexes， 8-OHdG and inflammatory factors in the combined group were significantly better than those of single group （P < 0.05）. The levels of standard deviation of blood glucose （SDBG）， mean amplitude of glycemic excursions （MAGE）， largest amplitude glycemic excursions （LAGE） and mean postprandial glucose excursions （MPPGE） of the two groups were significantly decreased compared with before treatment （P < 0.05）， the descending degree of combined group was significantly higher than that of single group （P < 0.05）. The incidence of adverse reactions of combined group was lower than that of single group， but the difference between the two groups was not significant （χ2=0.099， P = 0.753）. Conclusion Vildagliptin combined with Pioglitazone shows better clinical efficacy on type 2 diabetes mellitus， which can decrease the levels of 8-OHdG and inflammatory factors.

[Key words] Vildagliptin； Pioglitazone； Type 2 diabetes mellitus； Blood glucose； 8-OHdG； Inflammatory factors

糖尿病是由多种病因引起的、以慢性高血糖为特征的代谢紊乱综合征[1-2]，至少有80%为胰岛素抵抗者[3]。研究提示，胰岛素抵抗是一种慢性炎症过程，多种炎症因子可参与其中[4]，氧化应激与糖尿病并发症的发生发展存在密切联系，8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）是评价氧化应激状态的敏感指标[5]。维格列汀既可单药治疗，也可与二甲双胍或噻唑烷二酮类药物联合应用，目前关于维格列汀与吡格列酮联合应用治疗2型糖尿病患者的研究较为少见。据此，本研究拟探讨维格列汀与吡格列酮治疗2型糖尿病患者的临床效果及其对患者血糖波动、8-OHdG水平和炎症因子的影响，现总结报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月～2015年6月于四川省人民医院崇州分院内分泌科诊治的2型糖尿病患者116例为研究对象，其中男60例，女56例，年龄42～76岁，平均（49.32±4.76）岁。所有病例的诊断均符合1999年世界卫生组织制定的糖尿病诊断标准[6]。纳入标准：①初次诊断2型糖尿病；②近3个月内饮食、运动规律，生活中无影响精神情绪的重大事件发生；③近2个月内血压控制平稳；④依从性好，能按时服药及复诊；⑤血生化中肝肾功能指标正常，糖化血红蛋白（HbA1c）基线值为7.5%～9.0%（不包括7.5%、9.0%）；体重指数（BMI）在20～24 kg/m2。排除标准：①合并糖尿病急性并发症者；②肝脏疾病，转氨酶超过正常范围上限2倍；③肾脏疾病，男性血清肌酐≥1.5 mg/dL，女性血清肌酐≥1.4 mg/dL；④急慢性胰腺炎病史者；⑤心肺功能不全者；⑥妊娠或哺乳期女性。研究方案经医院伦理委员会批准，所有研究对象及其家属均知情同意本研究且签署知情同意书。将所有患者按照随机数字表法分为维格列汀组（单独组）和维格列汀+吡格列酮组（联合组），每组各58例。两组患者年龄、性别、病程等比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

全部患者均常规给予健康教育、饮食控制及运动治疗。单独组单独服用维格列汀（诺华制药生产，进口药品注册证号H20110358），每次50 mg，每天2次。联合组在对照组治疗的基础上加服盐酸吡格列酮（江苏恒瑞制药股份有限公司生产，国药准字H20040631），每次15 mg，每天2次。用药疗程均为12周。

1.3 观察指标

1.3.1 血糖监测指标 血糖监测指标包括空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPBG）及HbA1c。FPG和2hPBG采用葡萄糖氧化酶法测定，HbA1c采用低压液相色谱法经DiaSTAT糖化血红蛋白分析仪（美国Bio-Rad公司）测定。

1.3.2 动态血糖监测 应用动态血糖监测系统进行连续72 h血糖监测，每5分钟记录1次组织间液葡萄糖浓度。监测期间患者饮食情况与以往基本一致，降糖方案不变，每天正确输入4次指尖血参比血糖，两次输入的时间间隔不超过12 h。记录血糖标准差（SDBG）、日内平均血糖波动幅度（MAGE）、血糖波动最大幅度（LAGE）、平均餐后血糖波动幅度（MPPGE）。

1.3.3 炎症因子指标和8-OHdG水平 采用酶联免疫吸附测定（ELISA）分别测定白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和8-OHdG的变化水平。试剂盒分别购自于军事医学科学院邦定生物公司、上海慧颖生物科技有限公司。超敏C反应蛋白（hs-CRP）含量则采用胶乳增强免疫透射比浊法测定，试剂盒由潍坊市康华生物技术有限公司提供。

1.3.4 不良反应 观察并记录两组患者治疗过程中的药物不良反应发生情况，计算不良反应发生率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0软件对数据进行统计和分析。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，采用独立样本Student-t检验、配对Student-t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血糖监测指标水平变化情况比较

治疗后两组患者FPG、2hPBG和HbA1c水平均较治疗前显着降低（P < 0.05），且联合组患者血糖指标的改善程度均明显优于单独组（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后动态血糖监测水平比较

治疗后两组患者SDBG、MAGE、LAGE及MPPGE水平较治疗前下降（P < 0.05），且联合组患者动态血糖监测水平的下降程度均明显高于单独组（P < 0.05）。见表2。

2.3 两者治疗前后炎症因子、8-OHdG指标水平变化比较

治疗后两组患者炎症因子IL-6、TNF-α、hs-CRP和8-OHdG均较治疗前显着降低（P < 0.05），且联合组患者的炎症因子改善程度均明显优于单独组（P < 0.05）。见表3。

2.4 两者治疗期间不良反应发生情况比较

联合组不良反应发生率低于单独组，但两组比较差异无统计学意义（χ2=0.099，P = 0.753）。见表4。

3 讨论

2型糖尿病是糖尿病最为常见的类型，其主要表现为胰岛素抵抗为主伴胰岛素不足或以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗[6-8]。胰高血糖素肽-1（GLP-1）具有促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素释放和刺激胰岛β细胞增殖分化等多种生理活性[9]，但GLP-1在体内迅速被二基肽酶-Ⅵ（DDP-4）所水解从而失活，半衰期短且作用效果不持久，不能有效发挥其生物效应。维格列汀属于DDP-4抑制剂药物的新型代表药，可阻止内源性GLP-1降解，增强胰腺β细胞的胰岛素分泌，降低血糖水平[10]。本研究结果显示，治疗后单独组患者FPG、2hPBG和HbA1c水平较治疗前显着降低（P < 0.05）。吡格列酮是噻唑烷二酮类药物的代表药之一，其作用机制为降低患者胰岛素抵抗性，增强胰岛素作用[11]。本研究结果显示，治疗后联合组患者FPG、2hPBG和HbA1c水平的改善程度均明显优于单独组，联合组患者SDBG、MAGE、LAGE及MPPGE水平较单独组患者显着降低，充分说明联合用药的策略获得了良好的降血糖治疗效果，与国内外研究结果相似[12-15]。

8-OHdG是DNA氧化损伤标志物，是目前公认的评价氧化应激状态的敏感指标[16-18]。研究发现，多种炎症因子与胰岛素抵抗的发生发展有关，IL-6、TNF-α和hs-CRP炎症因子的异常表达可能是导致胰岛素抵抗的重要因素，从而导致2型糖尿病[19-24]。本研究结果显示，治疗后患者8-OHdG显着降低，而且联合组患者炎症因子的改善程度均明显优于单独组，说明联合用药能有效降低8-OHdG和炎症因子的水平，降低胰岛素抵抗的发生率。研究结果显示，DDP-4抑制剂除和噻唑烷二酮类药物能明显改善糖尿病患者血糖水平外，还具有减少氧化应激、延缓糖尿病相关慢性并发症进展的作用[25-29]，也可能是吡格列酮能使脂肪组织葡萄糖氧化向脂肪转化增加，在转化过程中能有效降低脂肪组织中的巨噬细胞及炎症因子的表达水平，加上已有研究提示，维格列汀能有效降低IL-6、TNF-α和hs-CRP水平，两种药物联用可起到协同作用，炎症因子水平下降更为明显。

[参考文献]

[1] 王小彦，王玉丽，徐为人，等.近几年治疗糖尿病热点靶点的研究进展[J].药物评价研究，2012，35（1）：42-45.

[2] 肖斌，王晓茜，陈雅文，等.吡格列酮对合并代谢综合征的2型糖尿病患者血清炎症因子及胰岛素抵抗的影响[J].海南医学院学报，2015，21（4）：489-491.

[3] 董德翠.吡格列酮与二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效及安全性对比[J].山东医药，2010，50（25）：74-75.

[4] Kazemi E，Hosseini SM，Bahrampour A，et al. Predicting of trend of hemoglobin alc in type 2 diabetes：a longitudinal linear mixed mode [J]. Int J Prev Med，2014，5（10）：1274-1280.

[5] 梅礼军，王林川.8-羟基脱氧鸟苷水平对糖尿病患者胰岛功能损害的相关性研究[J].昆明医科大学学报，2013， 34（8）：84-87.

[6] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中华内分泌代谢杂志，2014，30（10）：893-942.

[7] 纪立农，陆菊明，郭晓蕙，等.中国2型糖尿病药物治疗现状与血糖控制的调查研究[J].中华糖尿病杂志，2012， 4（7）：397-401.

[8] 郭晓蕙，纪立农，陆菊明，等.2009年中国成人2型糖尿病患者口服降糖药联合胰岛素治疗后血糖达标状况调查[J].中华糖尿病杂志，2012，4（8）：474-478.

[9] 赵咏莉，叶山东.基于胰升糖素样肽-1的糖尿病治疗进展[J].中国临床保健杂志，2014，17（1）：12-15.

[10] 曾龙驿.维格列汀与二甲双胍联合治疗2型糖尿病之疗效分析[J].中华糖尿病杂志，2012，4（1）：58-59.

[11] 修双玲，王立.吡格列酮对糖尿病前期患者的干预及C反应蛋白的影响[J].中国医刊，2015，50（1）：65-67.

[12] 杨红，石建丽.维格列汀与吡格列酮对2型糖尿病患者血糖控制及炎症因子的影响研究[J].中国现代药物应用，2014，8（20）：82-83.

[13] Karen W，Sando KR. Linagliptin（Tradjenta）for the treatment of diabetes mellitus [J]. Am Fam Physician，2012， 86（12）：1144-1148.

[14] Lajara R. Use of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin combination therapy for type 2 diabetes [J]. Expert Opin Pharmcother，2012，13（18）：2663-2667.

[15] 杨卢军，张林潮.糖尿病治疗新进展[J].实用心脑肺血管病杂志，2012，20（10）：1591-1593.

[16] 郭中秋，廖庆辉，赖康保，等.维格列汀对2型糖尿病患者尿8-羟基脱氧鸟苷水平的影响[J].中国医院用药评价与分析，2015，15（6）：813-815.

[17] 陈洋，王建平，付婷，等.糖尿病大鼠肾脏8-羟基脱氧鸟苷和超氧化物歧化酶表达的变化及西格列汀对其影响的研究[J].中国糖尿病杂志，2015，23（1）：75-78.

[18] Arnold LW，Wang Z. The HbA1c and all-cause mortality relationship in patients with type 2 diabetes is J-Shaped：a meta-analysis of observational studies [J]. Rev Diabet Stud，2014，11（2）：138-152.

[19] 李娇阳，高彦彬，周盛楠，等.通心络对2型糖尿病大鼠肾脏血管紧张素Ⅱ表达的影响[J].世界中医药，2015， 10（8）：1222-1226.

[20] 方朝晖，赵进东，鲍陶陶，等.丹蛭降糖胶囊对2型糖尿病患者 FINS 和 IRI 作用有效性的系统评价[J].世界中医药，2014，9（12）：1679-1681.

[21] 周迪军，孙文利，丁蓉，等.西格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病的临床效果[J].中国医药导报，2014，11（15）：84-86.

[22] 李菲.两种胰岛素联合口服降糖药物在老年2型糖尿病中的安全性及有效性[J].中国医药导报，2015，12（6）：95-98.

[23] 梁勇前，刘湘茹，胡德龙，等.瑞格列奈或西格列汀联合甘精胰岛素治疗初发2型糖尿病疗效观察[J].现代医院，2015，15（6）：29-31，34.

[24] 罗蓓，梁少珍，岑艳冰，等.西格列汀与吡格列酮分别联用二甲双胍治疗肥胖型2型糖尿病的成本-效果研究[J].现代医院，2015，15（7）：43-45.

[25] 李彦，张先祥，罗涌，等.维格列汀对新诊断超重2型糖尿病患者炎症因子的影响研究[J].中国药房，2013，24（26）：2449-2452.

[26] 杨彬.治疗2型糖尿病药物最新研究进展[J].中国现代药物应用，2015，9（3）：249-251.

[27] 徐立，陈刚，张友章，等.卡托普利联合硝苯地平治疗2型糖尿病合并高血压的临床分析[J].中国医药，2014，9（4）：506-508.

[28] 王琪，李楠，刘敏燕，等.磷酸西格列汀治疗老年2型糖尿病的有效性及安全性观察[J].中国医药，2015，10（6）：831-833.

[29] 吴珂.罗格列酮联合胰岛素泵强化治疗2型糖尿病的临床研究[J].中国医药科学，2015，5（5）：86-88.

（收稿日期：2015-12-05 本文编辑：张瑜杰）