吕声霞++++++鲁国洲++++++黄新武
[摘要] 目的 探讨新生儿应用万古霉素后其血药浓度与不良反应之间的相关性，为新生儿临床上安全合理应用万古霉素提供一定的客观依据。 方法 选取2014年1月～2016年1月于西昌市人民医院就诊的新生儿160例，均接受应用万古霉素治疗同时进行血药浓度监测，观察新生儿应用万古霉素过程中不良反应的发生情况，并分析万古霉素血药浓度与不良发生之间的相关性。 结果 在不良反应的发生率方面，肝功能损害不良反应发生率最高，其次为听力损害。不同万古霉素血药浓度间不良反应发生率差异无统计学意义（P > 0.05），随着万古霉素血药浓度的增加，其总体不良反应发生率并未呈现趋势性增加。 结论 新生儿在应用万古霉素时具有较高的肝功能损害及听力损害等不良反应发生率，但其不良反应的发生率与万古霉素的血药浓度无显着相关性。
[关键词] 新生儿；万古霉素；血药浓度；不良反应
[中图分类号] R94 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）07（c）-0148-03
[Abstract] Objective To study the correlation between neonate's blood concentration of Vancomycin and adverse reaction， in order to provide objective basis for clinical application of Vancomycin. Methods 160 neonates treated in Xichang People's Hospital from January 2014 to January 2016 were selected. The blood concentrations of all neonates were monitored during the Vancomycin treatment. The incidece of of adverse reaction was observed， and the correlation between neonate's blood concentration of Vancomycin and adverse reaction was analzyed. Results In the aspect of adverse reaction， the incidence of liver function damage was the highest， followed by hearing injury. There were no statistically significant differences in the incidence of adverse reactions among different blood concentrations of Vancomycin （P > 0.05）. The change of the incidence of adverse reaction was not followed the increased blood concentration of Vancomycin. Conclusion Application of Vancomycin in neonates has higher incidence of adverse reaction， including liver function damage and hearing injury， but the incidence of adverse reaction is not related with the blood concentration of Vancomycin.
[Key words] Neonate； Vancomycin； Blood concentration； Adverse reactions
目前有关万古霉素临床血药浓度监测的必要性仍然存在争议。有文献报道指出，当万古霉素的血药浓度维持在一定治疗范围内能减少不良反应的发生[1]。但也有研究表明，当万古霉素的血药浓度超出常规治疗范围时，并未引起不良反应的发生[2]。为进一步研究万古霉素血药浓度监测的意义以及保证安全合理应用万古霉素，本研究选取2014年1月～2016年1月于西昌市人民医院（以下简称“我院”）就诊的160例新生儿作为研究对象，研究探讨新生儿应用万古霉素后其血药浓度与不良反应之间的相关性。现将研究综合报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院就诊的新生儿，收集诊治相关临床资料，选取治疗过程中接受万古霉素治疗同时进行血药浓度监测的新生儿共160例，其中，男126例，女34例；日龄为6 h～30 d；疾病分布：脓毒症29例，肺炎88例，腹膜炎5例，细菌性脑膜炎38例。纳入标准[3]：①住院使用万古霉素，并检测血药浓度；②应用万古霉素前对患儿肝、肾功能进行检测；③患儿日龄不超过30 d；④患儿家长均知情同意并签署知情同意书。排除标准：①万古霉素血药浓度超出检测范围（2～50 μg/mL）；②病例资料不完整。本研究经过我院伦理委员会批准。
1.2 方法
1.2.1 治疗方法 新生儿在入院后均先给予传统广谱抗生素进行经验性抗感染治疗3～5 d，若经验性治疗无效且患儿血液、痰液、脑脊液、分泌物等培养结果确诊为金黄色葡萄球菌等细菌感染，药敏试验结果提示对万古霉素敏感，则应用万古霉素（礼来苏州制药有限公司，批号：H20080356）进行目标性抗感染治疗。用药剂量依据新生儿的日龄及体重计算（15 mg/kg），q12h（年龄<7 d）或q8h（年龄>7 d），治疗疗程为7～30 d。
1.2.2 万古霉素血药浓度测定 在给予万古霉素治疗4～5个维持剂量后，在其下一次给药前30 min内抽取患儿静脉血1 mL，待血液标本处理后采用高效液相色谱法（HPLC）进行血药浓度检测（美国Agilent Coorperation色谱仪，230 nm波长，流动相为0.025 mmol/L乙腈-KH2PO4溶液）。检测方法已通过万古霉素标准样品的质控标准。
1.3 不良反应监测
在新生儿用药前后抽取血液标本检测肝、肾功能指标及患儿听觉功能以监测不良反应的发生情况。主要肝、肾功能指标包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、尿酸（UA）等。
1.4 肝功能损害诊断标准[4]
ALT升高至正常上限值2倍以上，或AST升高至正常上限值2倍以上，并排除各种其他原因引起的肝炎或其他原因所致的肝损害。
1.5 肾功能损害的诊断标准[5]
有明确的用药史；48 h内SCr上升36.5 mmol/L或较用药前升高50%；持续6 h以上的尿量减少小于0.5 mL/（kg·h）。
1.6 统计学方法
采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，治疗前后肝肾功能比较采用t检验；计数资料用率表示，不同血药浓度的不良反应发生率比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 万古霉素不良反应情况
160例新生儿平均万古霉素血药峰浓度为（30.21±9.83）mg/L，平均万古霉素血药谷浓度为（4.28±2.01）mg/L。在不良反应发生率方面，肝功能损害发生率最高，听力损害次之，肾功能损害发生率最低。见表1。
2.2 不同万古霉素血药浓度的不良反应发生情况
不同万古霉素血药浓度间不良反应发生率差异无统计学意义（P > 0.05），随着万古霉素血药浓度的增加，其总体不良反应发生率并未呈现趋势性增加。见表2。
2.3 万古霉素治疗前后患儿肝肾功能指标比较
160例新生儿在应用万古霉素治疗后其血液肝、肾功能指标均较治疗前有一定程度的变化，差异均有统计学意义（P < 0.05），但其平均值水平仍处于正常波动范围内，因此不具有临床意义。见表3。
3 讨论
万古霉素是一种糖肽类抗生素，临床主要用于治疗肠球菌属、葡萄球菌等革兰阳性菌引起的严重感染性疾病，尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等引起的感染具有显着疗效。万古霉素主要通过干扰细菌细胞膜的合成过程，进而抑制细菌核糖核酸（RNA）的合成，从而达到杀菌的目的[6-8]。虽然当前万古霉素的提纯技术和临床应用纯度日益提升，但对于婴幼儿群体尤其是新生儿来说，其器官尚未发育成熟，对药物的代谢较慢，导致药物进入体内后半衰期延长，进而蓄积于体内，容易引起相关不良反应，故对其做常规的血药浓度监测仍具有重要的临床意义[9-11]。
本研究结果显示，万古霉素引起新生儿的主要不良反应为肝损害和听力损害，分析主要原因可能与新生儿肝脏对药物的代谢处理能力差有关。其中，有小部分患儿呈现出肾脏损害，与药物需经肾脏代谢有关。近年来，随着万古霉素临床应用纯度的提升及合理用药观念的普及，其导致听力损害的相关报道较为少见。有相关研究报道显示，能引起新生儿听力损害的万古霉素血药浓度需>5 mg/L[12-13]，且损伤程度与万古霉素血药浓度呈正相关关系。本研究结果显示，当万古霉素血药谷浓度在<5、5～10、>10 mg/L 3个范围时，其听力损害发生率分别为9.00%、5.66%、12.5%，其趋势并未呈现浓度相关性，与相关文献报道结果不一致性[14]。分析可能与引起新生儿听力损害的多元性原因有关，如感染、家族史等。但万古霉素临床应用时，仍需重视听力损害等不良反应的发生。有文献报道指出，万古霉素引起新生儿肾脏功能损害的发生率较低，为小概率事件[15-17]。本研究结果显示，患儿肾功能损害的发生率为1.25%，仅有的2例出现在万古霉素血药浓度<5 mg/L及>10 mg/L范围内，与文献报道结果基本一致[18-20]。说明合理安全性的应用万古霉素使其保持在常规安全剂量下，可有效避免肾功能损害的发生，但亦不排除新生儿个体化差异的影响。本研究结果显示，肝功能损害在万古霉素的应用过程中发生率较高，且随着血药浓度的升高，有逐渐升高趋势，提示临床需要注意肝功能损伤的风险，必要时采取保肝治疗措施。
综上所述，新生儿应用万古霉素时具有较高的肝功能损害及听力损害等不良反应发生率，但其不良反应发生率与万古霉素血药浓度高低无显着相关性，需要及时监测血药浓度及不良反应，以提高临床疗效，保证用药安全。本研究为临床合理安全应用万古霉素提供了一定的客观依据。
[参考文献]
[1] 陶兴茹，陈海燕.新生儿万古霉素血药浓度的影响因素分析[J].中国药房，2016，27（29）：4067-4069.
[2] 张海霞，彭翠英，杨智，等.新生儿213例万古霉素血药浓度与不良反应分析[J].中华实用儿科临床杂志，2014， 29（10）：786-788.
[3] 张海霞，杨智，何莉梅，等.235例儿童万古霉素血药浓度与不良反应分析[J].实用药物与临床，2013，16（12）：1200-1203.
[4] 郭志磊，范捷.固相萃取和蛋白沉淀法在高效液相色谱法测定万古霉素血药浓度中的比较[J].中国医院药学杂志，2013，33（9）：745-747.
[5] 崔海珍，郭义明，于倩，等.HPLC法测定万古霉素血药浓度[J].中国药物应用与监测，2016，13（5）：268-270， 305.
[6] 郭雪松，肖凤.新生儿万古霉素血药浓度与不良反应分析[J].中国药物警戒，2016，13（7）：414-416.
[7] 范捷，郭志磊，于洋，等.高效液相色谱法测定万古霉素血药浓度[J].中国医院药学杂志，2012，32（19）：1590-1592.
[8] 乔小云，朱怀军，王羽，等.酶放大免疫分析法监测万古霉素血药浓度的质控评估[J].药学与临床研究，2013，21（5）：516-519.
[9] 陈淑敏，田文园，张杰，等.我院32例万古霉素血药浓度监测结果与临床疗效分析[J].药学实践杂志，2013，31（3）：204-206，209.
[10] 张熙洁，张晓旭，姜晖，等.空白基质对万古霉素血药浓度监测的影响[J].中国抗生素杂志，2016，41（12）：956-960.
[11] 何瑾，卢珊珊，王晶晶，等.老年患者大剂量使用万古霉素血药浓度监测结果及肾毒性分析[J].中国医院药学杂志，2015，35（18）：1676-1679.
[12] 温金华，魏筱华，邹德琴，等.HPLC快速测定万古霉素血药浓度的方法学研究[J].江西医药，2016，51（9）：873-875.
[13] 胡建英，程昱.儿童万古霉素血药浓度分析及给药方案探讨[J].海峡药学，2015，27（10）：264-266.
[14] 鞠浩爽，徐萍，宋玮，等.高效液相色谱法测定万古霉素血药浓度[J].天津药学，2014，26（6）：1-3.
[15] 曲连悦，李紫璇，初阳，等.万古霉素相关肾毒性危险因素分析[J].中国医院药学杂志，2016，36（14）：1216-1219.
[16] 罗万慰，朱春香，张海燕，等.某院85例万古霉素血药浓度监测结果分析及药学监护[J].中国医院药学杂志，2015，35（12）：1142-1147.
[17] 钟雪，杨莉萍，胡欣，等.某院2010～2012年度万古霉素血药浓度监测结果分析[J].中国药物警戒，2013，10（7）：440-443.
[18] 时友忠，安洪亮，李泰平，等.我院ICU 298例次万古霉素血药浓度监测与临床用药分析[J].药学与临床研究，2012，20（6）：541-543.
[19] 邹心，张光莉，周干，等.万古霉素治疗儿童革兰阳性球菌重症肺炎血药浓度与疗效分析[J].临床儿科杂志，2016，34（8）：570-574.
[20] 叶志康，李晓光，翟所迪，等.中国万古霉素治疗药物监测现状分析[J].中国临床药理学杂志，2013，29（7）：545-548.
