康艳艳+王运其+李朝晖
[摘要] 目的 观察舒清丸治疗肝病残留黄疸的临床效果。 方法 选择2015年3月～2017年3月河北中医肝病医院（以下简称“我院”）收治的100例符合肝病残留黄疸诊断标准的患者，随机分为两组，治疗组50例（肝炎41例，肝硬化9例），对照组50例（肝炎38例，肝硬化12例）。治疗组应用舒清丸治疗，对照组应用茵栀黄颗粒治疗，30 d为1个疗程，根据病情治疗1～2个疗程。观察两组治疗前后总胆红素水平，比较两组治疗有效率，同时监测各组治疗期间的不良反应。 结果 治疗后两组患者总胆红素水平均有所降低（P < 0.05）；治疗后60 d，治疗组总胆红素水平低于对照组（P < 0.05）。治疗组总有效率优于对照组（P < 0.05）。亚组间总有效率比较：治疗组中硬化组、肝炎组的总有效率分别高于对照组（P < 0.05），同组内肝炎组总有效率优于硬化组（P < 0.05）。治疗期间治疗组有2例患者出现轻微的肠胃不适，停药后肠胃不适症状缓解，未见其他严重不良反应。 结论 舒清丸可以显着降低肝病残留黄疸的胆红素水平，而且不良反应较少，值得在临床推广。
[关键词] 舒清丸；肝病；残留黄疸；疗效
[中图分类号] R256.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）12（c）-0125-04
[Abstract] Objective To observe the clinical effect of Shuqing Pills in treating residual jaundice of liver disease. Methods From March 2015 to March 2017， 100 patients diagnosed residual jaundice of liver disease in Hebei TCM Liver Disease Hospital were selected， they were randomly divided into two groups， with 50 cases in the treatment group （including 41 cases of hepatitis， 9 cases of liver cirrhosis） and 50 cases in the control group （including 38 cases of hepatitis， 12 cases of liver cirrhosis）. The treatment group was treated with Shuqing Pills， the control group was treated with Yinzhihuang Granules. 30 days is one course of treatment， 1-2 courses of treatment according to the disease. The total bilirubin levels were observed before and after treatment， the total effective rate of the two groups were compared， Meanwhile， adverse reactions during the treatment were monitored. Results After treatment， the total bilirubin levels of the two groups were decreased （P < 0.05）； sixty days after treatment， the total bilirubin level of the treatment group was lower than that of the control group （P < 0.05）. The total effective rate of the treatment group was better than that of the control group （P < 0.05）. The total effective comparison in the subgroups： the rates of the cirrhosis subgroup and the hepatitis subgroup in the treatment group were better than those in the control group respectively （P < 0.05）； besides， the rates of the hepatitis subgroup were better than those of the cirrhosis subgroup in the same group （P < 0.05）. In the treatment group， two patients experienced mild gastrointestinal distress， and the gastrointestinal symptoms were relieved after discontinuation， and no other serious adverse reactions were observed. Conclusion Shuqing Pills can significantly reduce the level of bilirubin in patients with residual jaundice of liver disease， and less adverse reactions， which is worthy of clinical application.
[Key words] Shuqing Pill； Liver disease； Residual jaundice； Curative effect
残留黄疸多出现于急慢性肝病的治疗后期，常规的保肝治疗效果欠佳，现代医学缺乏理想的治疗方法，是临床治疗难点之一。中医认为黄疸的病因是以湿热为本，湿浊阻滞，肝失疏泄，气机不畅，胆汁排泄失司，瘀阻血脉，胆汁外溢，日久影响脾胃功能，运化失司，致痰浊内生而郁热，湿热与痰瘀互结肝胆络脉，黏腻难解。遵循张仲景的“观其脉症，犯何逆，随证治之”古训，故单纯清热利湿的治疗思路难以实施。目前临床常用的退黄药物有茵栀黄颗粒、熊去氧胆酸胶囊、腺苷蛋氨酸等，但可选择的种类有限。对于残留黄疸的治疗，近几年临床的治疗热点主要集中在苯巴比妥、复方丹参滴丸、大黄蟅虫丸等非常规退黄药物上，大多沿用了中医的活血化瘀、改善微循环的基本思路，有一定疗效，但不太满意[1-4]。河北中医肝病医院（以下简称“我院”）从痰瘀论治，研制出舒清丸，治疗肝病残留黄疸多年。本实验使用我院特色制剂舒清丸与临床常用的退黄药物茵栀黄颗粒做对比，取得了明显效果，为临床治疗肝病残留黄疸开拓新思路。现将结果报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2015年3月～2017年3月我院收治的100例符合肝病残留黄疸诊断标准的患者，其中男79例，女21例；年龄18～65岁，平均（37.8±18.2）岁。将患者随机分为两组，治疗组50例（肝炎者41例，肝硬化者9例），对照组50例（肝炎38例，肝硬化12例）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究通过我院医学伦理委员会审批。见表1。
1.2 纳入与排除标准
1.2.1 诊断标准 参照《中医病症诊断疗效标准》[5]“黄疸”相关内容和《肝脏病和感染病诊断指南2009》[6]中相关标准。定义为临床表现无特异性，可有乏力，纳差，肝区不适，尿黄、目黄、舌质暗红、舌下静脉增粗、曲张等症状，病程超过3个月，病情较平稳。实验室检查：总胆红素升高（17.1～85.5 μmol/L）、转氨酶正常或轻中度升高（< 80 U/L）、白蛋白基本正常或轻度降低（>30 g/L）、胆碱酯酶基本正常或轻度降低（> 4500 U/L）。
1.2.2 纳入标准 ①符合上述诊断标准；②签署知情同意书。
1.2.3 排除标准 ①妊娠及哺乳期妇女；②肝癌者；③有腹水者；④有感染者；⑤有肝性脑病者；⑥其他并发症等病情不稳定者；⑦明确为体质性黄疸者；⑧依从性差且不能配合入组者。
1.2.4 退出标准 ①治疗过程中出现严重并发症，须住院综合治疗；②出现明显药物不良反应者，不能耐受，中断服药者；③不同意原治疗方案者。
1.3 治疗方法
所有入选患者均接受常规保肝治疗，有抗病毒适应证的慢性乙型病毒性肝炎患者应用核苷类药物抗病毒，酒精性肝病严格戒酒，药物性肝损害及时停用相关药物。治疗组：应用我院特色制剂舒清丸（生产厂家：河北中医肝病医院，规格：5 g×20包，批号：140601），7.5 g/次，餐后口服，3次/d。对照组：应用茵栀黄颗粒（生产厂家： 鲁南厚普制药有限公司，规格：3 g×10包，批号： 00914102），6 g/次，餐后口服，3次/d。30 d为1个疗程，根据病情治疗1～2个疗程，治疗期间不加用其他退黄药物。
1.4 观察指标
分别在治疗前、治疗后30 d和治疗后60 d化验肝功能，比较总胆红素指标。利用贝克曼库尔特AU680全自动生化分析仪，试剂由美国贝克曼库尔特有限公司原装提供，采用氧化酶法测定总胆红素。治疗期间观察两组患者胃部不适、腹泻等不良反应发生情况。
1.5 疗效判定标准
参照《中医病证诊断疗效标准》[5]中黄疸的疗效标准拟定。①显效：临床症状基本消失，血清总胆红素降至正常；②有效：临床症状明显改善，血清总胆红素下降≥50%，但未降至正常；③无效：临床症状无改善或恶化，血清总胆红素下降<50%，或反而升高者。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。
1.6 统计学方法
采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，同组内采用重复测量数据的方差分析，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况及不良反应检测
本研究纳入100例患者，完成疗程97例，其中治疗组49例（1例肝炎患者因出现肠胃不适、腹泻不耐受而退出），对照组48例（1例肝炎患者及1例肝硬化患者因病情变化而退出）。
两组患者在治疗期间耐受性均良好，未见严重的不良反应，治疗组中有2例患者出现轻微的肠胃不适，但均可耐受，停药后肠胃不适症状缓解。
2.2 两组治疗前后总胆红素检测结果比较
治疗组和对照组均有退黄效果，与治疗前比较，同组内治疗后30 d及治疗后60 d总胆红素均明显下降，差异有统计学意义（P < 0.05）；在治疗后30 d，两组总胆红素水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后60 d治疗组总胆红素水平低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。
2.3 两组治疗后总有效率比较
分别比较两组治疗后30 d及治疗后60 d的总有效率，治疗组均优于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。
比较各亚组的治疗总有效率，治疗组中肝炎组和硬化组总有效率分别优于对照组中肝炎组和硬化组，差异均有统计学意义（P < 0.05）；同组内，硬化组患者的总有效率均低于肝炎组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。
3 讨论
目前残留黄疸的定义尚不明确，没有统一明确的界定标准。韦明等[1]认为残留黄疸见于慢性肝炎、肝硬化患者，胆红素水平17.1～85.5 μmol/L，常规保肝治疗后效果欠佳。邹水泉等[7]认为残留黄疸是因慢性肝炎肝硬化患者间接胆红素向直接胆红素转化的能力下降，并随着病情进展导致的肝内胆汁淤积，胆红素水平100～150 μmol/L，病程超过3个月。亦有学者认为残留黄疸多出现在急慢性肝炎等肝病的治疗后期，肝功能表现以黄疸为主，无其他不适，病程超过1个月，属临床治疗难点[8]。因此，笔者从病因、指标、病程等方面总结分析，结合多年的临床诊治经验，归纳残留黄疸为：残留黄疸多发生于急慢性肝炎、肝硬化的治疗后期，一般情况下病情比较稳定，总胆红素值是正常值的1～5倍，病程超过3个月。
残留黄疸属于中医“黄疸”范畴，病程较长，黄疸残余不退。《金匮要略.黄疸病》指出：“黄疸之病，当以十八日为期，治之十日以上痉，反剧为难治”。中医认为黄疸多因肝胆湿热内蕴，肝失疏泄、影响气机运行，致胆气不利，胆汁排泄失司，瘀阻血脉；日久累积脾胃运化功能，水谷运化失司致痰浊内热，胶固难解。初病在经，久病入络，故黄疸经久不退。而西医认为其发病机制复杂，既有病因学方面的因素存在，比如病毒感染、药物性肝损害等，又有机体本身或者病因刺激诱导产生的免疫功能紊乱；既有肝脏细胞炎症和坏死，又有肝脏组织纤维化甚至硬化；既有基础肝脏病本身的病变，又有肝外系统受累的机会，如肾功能、甲状腺功能等改变。这也决定了其“黄”难治的特性。
除了临床常用的退黄药物，很多学者通过中医望闻问切、辨证论治、整体治疗，自拟中药方剂如健脾益肾方、益气养肝退黄汤、扶正祛瘀化痰退黄汤等治疗肝病残留黄疸，取得了一定效果[7-10]。还有学者以健脾化湿祛瘀法随症加减，治疗慢性乙型肝炎患者残留黄疸也取得了不错的临床疗效[11]。上述自拟中药方剂人为加减因素多，组方不固定，服用不便，缺乏可重复的临床大样本研究及循证医学证据。
舒清丸是我院自制中成药制剂，主要包括瓜蒂、赤芍、白矾、五灵脂、茵陈、郁金、白术、大枣等中药。方中瓜蒂入脾胃经，苦寒清热燥湿，去湿退黄为君药；白矾酸寒凉血，清热解毒，化痰瘀祛湿热，赤芍苦微寒，归肝经，入血分，清热凉血，活血散瘀为治黄要药，二者共为臣药；茵陈入脾胃肝胆经，具有清肝利胆、利湿退黄的功效，郁金行气破瘀、利胆退黄，白术甘温入脾胃，健脾和中、燥湿利水，顾护中州建运之功，水湿得以运化，并防苦寒伤胃，以上共为佐药；冰糖补中和胃、养阴生津，并有清热解毒之功，大枣甘温，补中益气、健脾和胃，并能缓和药性以纠正上述诸药苦寒伤胃，二者共为使药。全方合用，既扶正又祛邪，共奏清利湿热、解毒化痰、活血健脾之功。
本研究中，两组均有退黄效果，治疗后总胆红素水平下降，治疗组总有效率为91.8%，对照组总有效率为66.7%，差异有统计学意义（P < 0.05）。比较各亚组的治疗总有效率，治疗组中肝炎组和硬化组总有效率分别优于对照组中肝炎组和硬化组，差异均有统计学意义（P < 0.05）；同组内，硬化组患者的总有效率均低于肝炎组，差异有统计学意义（P < 0.05）。考虑与肝硬化患者肝功能受损严重有关，有待于在此基础上进一步优化肝硬化患者的治疗方案，亦提示了肝病早期治疗的重要性。两组患者治疗期间耐受性良好，其中治疗组中2例出现轻微的肠胃不适，但均可耐受，停药后肠胃不适症状缓解，未见其他严重的不良反应。
通过以上综合分析，本病治疗难度较大，主要病机为虚实夹杂、痰瘀互结。结合我院多年诊治肝病残留黄疸的经验，总结出以下临床诊治要点：①残留黄疸病机复杂，并非单纯湿热熏蒸，而痰瘀为关键因素；②湿热内蕴肝胆致病，不脱离活血、解毒、化痰；③“见肝之病，知肝传脾”，在慢性肝病治疗过程中需意识到顾护脾胃的重要性。
综上所述，在常规保肝的基础上加用舒清丸治疗肝病残留黄疸，有明确的退黄效果，服用方便，不良反应少。针对部分肠胃不耐受患者，正在探索舒清丸的给药途径，例如是否用温开水泡化舒清丸灌肠，或改良成直肠栓剂等。虽然舒清丸疗效确切，但仍需确立对舒清丸的基础研究，因此将继续进行动物实验证实其疗效与作用机制，为临床治疗提供理论依据，从而优化中西医结合的治疗方案。
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（收稿日期：2017-09-01 本文编辑：李岳泽）
