沈徐宁 朱奕 彭玉平
[摘要] 目的 探讨不同化疗剂量强度奥沙利铂+替吉奥（SOX）方案在进展期胃癌新辅助化疗中的临床疗效。 方法 选择2011年11月～2016年12月在嘉兴市第一医院胃肠外科行SOX方案新辅助化疗的进展期胃癌患者66例作为研究对象，采用抽签法随机分为标准剂量强度组31例（奥沙利铂130 mg/m2，d1；替吉奥60 mg/ d，d1～14）和低剂量强度组35例（奥沙利铂104 mg/m2，d1；替吉奥50 mg/d，d1～14）。分析不同剂量强度下的临床有效率、手术情况、化疗不良反应、生存期等。 结果 两组在临床总有效率、肿瘤控制率、R0切除率方面比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。标准剂量强度组血小板下降和周围神经毒性发生率均明显高于低剂量强度组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。对55例行R0切除术的胃癌患者进行术后随访，两组1年生存率和3年生存率比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。两组中位生存时间均为33个月。 结论 与标准剂量强度SOX方案相比，低剂量强度SOX方案对于需要新辅助化疗的胃癌患者具有相同的有效性和远期疗效，且具备更高的安全性。
[关键词] 胃癌；新辅助化疗；剂量强度；临床有效率
[中图分类号] R735.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）06（b）-0080-05
[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of Oxaliplatin + SOX at different doses of chemotherapy in neoadjuvant chemotherapy for advanced gastric cancer. Methods From November 2011 to December 2016， 66 patients with advanced gastric cancer received neoadjuvant chemotherapy of SOX regimen in the Department of Gastrointestinal Surgery， the First Hospital of Jiaxing City were selected as the research subjects and divided into the standard dose intensity group （31 cases， Oxaliplatin：130 mg/m2， d1； SOX：60 mg/d， d1-14） and low dose group （35 cases， Oxaliplatin：104 mg/m2， d1； SOX：50 mg/d， d1-14） by draw method. The clinical efficacy， surgical conditions， adverse reactions to chemotherapy， survival time under the different doses of intensity SOX were analyzed. Results There were no statistically significant differences in the total clinical effective rate， the tumor control rate and R0 resection rate （all P > 0.05）. The incidences of thrombocytopenia and peripheral neurotoxicity in the standard dose intensity group were all significantly higher than those of low dose group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. Follow-up was performed in 55 patients with gastric cancer underwent R0 resection. There were no statistically significant differences in 1 year and 3 years survival rate （all P > 0.05）. The median survival time in both groups was 33 months. Conclusion Compared with the standard dose intensity SOX regimen， the low dose SOX has the same efficacy and long-term efficacy for patients with gastric cancer requiring neoadjuvant chemotherapy and has greater safety.
[Key words] Gastric cancer； Neoadjuvant chemotherapy； Dose-intensity； Clinical efficacy
胃癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一，其病死率在全球所有恶性肿瘤中位居前列[1]，我国每年新发胃癌人数超过40万，而由于患胃癌而死亡的人数保守估计超过30万，其死亡率较高。原因主要是大多数胃癌患者就诊时已属于晚期。随着胃癌新辅助化疗研究的深入，美国综合肿瘤网络中心（national comprehensive cancer network，NCCN）指南已明确指出该治疗方法可在术前降低部分晚期患者的临床分期，使肿瘤缩小，提高手术中的R0切除率，并影响长期预后[2-3]。指南中胃癌新辅助化疗的方案有很多种，而奥沙利铂+替吉奥（SOX）方案在亚洲人群中已展现出其优异的效果，逐渐成为胃癌新辅助化疗中的主流方案[4-5]。
研究显示，化疗药物对癌细胞的杀伤能力与其剂量大小以及暴露时间存在明显的正相关性，即存在剂量-效应关系[6]。但药物剂量强度不够或过量是临床化疗中很常见的问题。化疗药物的剂量强度不够，势必会导致疗效不佳；而如果一开始剂量强度过大，则有可能造成患者无法耐受，也会影响后续治疗的开展[7]。本研究旨在分析不同剂量强度SOX方案用于胃癌新辅助化疗的临床疗效及预后，寻找化疗与手术治疗之间的平衡点，以期为临床治疗提供一定的借鉴。现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2011年11月～2016年12月在嘉兴市第一医院（以下简称“我院”）住院的进展期胃癌患者66例，其中男43例，女23例；年龄33～75岁，中位年龄62岁。临床分期：化疗前分期均为T3～4N1～3，其中ⅢA期21例，ⅢB期16例，Ⅲc期29例。上述所有患者均根据胃癌NCCN指南进行术前及术后分期。在实际治疗中按抽签法随机分为标准强度剂量组（31例）和低剂量强度组（35例）。纳入标准：①尚未进行任何治疗，经胃镜活检病理证实为胃腺癌者；②无远处转移，但螺旋增强CT评估肿瘤局部较晚期存在可疑淋巴结转移的Ⅲ期患者；③化疗前外周血白细胞计数（WBC）≥3.5×109/L，血小板计数（PLT）≥100×109/L，血红蛋白（Hb）≥80 g/L；④Karnofsky评分（KPS）[8]≥70分，预计生存期≥3个月；⑤根据RECIST 1.1标准[9]，存在至少1个可测量病灶；⑥本研究经我院医学伦理委员会批准，新辅助化疗的目的、方案及毒副作用均告知患者家属并签署知情同意书。排除标准：①周围神经系统疾病者；②心、肝、肾、脑、肺等脏器严重障碍者；③有化疗禁忌证者。化疗前两组患者年龄、性别、肿瘤大小、胃区疼痛、化疗前T分期、KPS评分比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。
1.2 治疗方案
标准剂量强度组：奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，50 mg/针）130 mg/m2加入至5%葡萄糖生理盐水500 mL中静滴1 d，替吉奥（山东新时代药业有限公司，20 mg/粒）60 mg/次，2次/d，早晚餐后口服14 d，21 d为1个化疗周期。
低剂量强度组：奥沙利铂104 mg/m2加入至5%葡萄糖生理盐水500 mL中静滴1 d，替吉奥50 mg/次，2次/d，早晚餐后口服14 d，21 d为1个化疗周期。
其中标准剂量强度组的建立标准依据胃癌NCCN指南；低剂量强度组的建立标准：奥沙利铂减量20%，替吉奥减量1个剂量等级（1个剂量等级=10 mg）。两组患者化疗期间均需每周复查肝、肾功能及血常规。如血常规提示WBC、PLT等减少时给予相应的细胞刺激因子治疗，如出现化疗相关非血液毒性不良反应予以止吐、补液等对症治疗。2个周期后进行新辅助化疗的疗效评估。对于评估为病情进展（progressive disease，PD）的患者予更换化疗方案或行姑息化疗及对症处理。对于评估为肿瘤控制的患者，休息3～4周后行手术治疗，术后继续原方案化疗6个周期。
1.3 疗效及不良反应评定
所有患者完成2个周期的化疗后，予以再次增强多层螺旋CT检查，并与化疗前进行对比，根据原发病灶的实体瘤疗效RECIST 1.1评价标准判定治疗效果，即将新辅助化疗疗效分为：完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、病情稳定（stable disease，SD）和PD。临床总有效率（RR）=（CR+PR）例数/可测量病例数×100%，肿瘤控制率=（CR+PR+SD）例数/可测量病例数×100%。
化疗结束3～4周进行胃癌根治手术。胃周淋巴结清除范围以D表示，第1站淋巴结（N1）未完全清除者为D0胃切除；N1已清除者称D1胃切除术；N2完全清除者为D2手术。R0为切除后显微镜下无残留；R1为显微镜下有残留；R2为肉眼可见有肿瘤残留。R0切除率=R0例数/（R0+R1+R2）例数×100%。
密切观察并记录化疗期间两组患者的毒性反应情况，评价标准参照WHO的抗癌药物常见毒副作用分级标准[10]。见表2。采用门诊或电话联系方式进行随访，术后1年每3个月随访1次，术后2年每6个月随访1次，3年以上者每年随访1次。末次随访的终点时间为2017年6月30日。
1.4 统计学方法
采用SPSS 19.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。当1≤T<5或T<1时采用四格表资料的Fisher确切概率法。等级资料采用秩和检验。术后生存分析采用Kaplan-Meier和Log-rank检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组术前新辅助化疗临床疗效比较
标准剂量强度组和低剂量强度组在RR及肿瘤控制率方面比较，差异无统计学意义（P >0.05）。见表3。
2.2两组R0切除率比较
标准剂量强度组的31例患者中29例患者获得手术机会，其中27例患者实施了D2淋巴结清扫术，2例实施姑息性手术（胃空肠短路吻合术1例，腹腔结节活检1例），R0切除率为93.1%（27/29）。低剂量强度组的35例患者中32例患者获得手术机会，其中28例患者顺利实施了D2淋巴结清扫术，姑息性手术4例（胃空肠短路吻合术2例，腹腔结节活检2例），R0切除率为87.5%（28/32）。两组患者的R0切除率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。
2.3 两组毒副作用比较
对55例行R0切除术的胃癌患者术后继续采用术前原方案及剂量化疗，两组患者发生的不良反应主要为消化道反应及血液学毒性。标准剂量强度组的血小板下降和周围神经毒性发生率明显高于低剂量强度组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。两组其余毒副作用如恶心呕吐、腹泻、白细胞下降、转氨酶升高、口腔黏膜炎比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。但标准剂量强度组的Ⅲ～Ⅳ度不良反应发生率明显高于低剂量强度组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。其中标准剂量组中有2例患者分别因血小板下降和周围神经毒性而改为替吉奥单药口服化疗，所有患者没有化疗相关死亡。
2.4 预后分析
对55例行R0切除术的胃癌患者进行长期随访。Kaplan-Meier生存分析显示，低剂量强度组中位生存时间为33个月，1年生存率为93%，3年生存率为49%；标准剂量强度组中位生存时间为33个月，1年生存率为100%，3年生存率为41%。两组1年和3年生存率比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见图1。
3 讨论
近年来，胃癌新辅助化疗越来越受到重视，在临床上的应用也越来越多，疗效也逐渐得到了肯定[11-12]。胃癌新辅助化疗的目的毫无疑问，即为根治手术创造有利条件，尽可能做到R0切除。因此，术前的新辅助化疗并非追求最大程度地杀伤肿瘤细胞，而是一系列综合治疗的铺垫。而胃癌患者发现时大多数均已为晚期，体力和营养状况不佳，如何在手术、化疗效果与患者耐受性之间取舍是胃癌综合治疗成功与否的关键点。由此本研究认为控制好新辅助化疗的剂量强度是其中重要的环节。
药物剂量强度指单位时间内患者接受的化疗药物的剂量，而给药途径，常以“mg/m2·周”来表示，同时考虑了药物剂量和时间这两个因素，用它来评价剂量/效应关系较为客观，即剂量强度高，则疗效好，反之疗效差。目前化疗药物的剂量强度都是经过前期临床研究获得的，国际标准要求按照标准剂量给药，如果出现任何Ⅲ度以上的不良反应，相关药物减量15%～20%，第2次应用如果再出现Ⅲ度以上的不良反应，再减量15%～20%，如果第3次出现Ⅲ度以上不良反应要停止化疗。药物剂量强度这一问题在乳腺癌、淋巴瘤和卵巢癌中的研究较为深入[13-15]，但是在胃癌中的研究相对较少，原因主要是胃癌的化疗尚存在较多争议。但SOX方案无疑是目前主流的胃癌新辅助化疗方案[16]。有学者已经注意到，在老年胃癌患者中适当降低化疗剂量强度对于总生存期没有影响[17]。
Kodera等[18]报道，在Ⅲ期胃癌患者中使用S-1联合顺铂的结果，在入组的31例患者中只有7例患者按计划完成了5个周期的化疗，这可能与患者经历胃癌根治术后导致营养等一般情况较差有关。Takahari等[19]研究了S-1联合顺铂术后辅助化疗治疗Ⅲ期胃癌的可行性，结果发现减少S-1的早期用量以及推迟顺铂的加入，比标准方案的完成率更高，患者耐受性更好。Kitagawa等[20]报道在转移性胃癌中降低化疗相对剂量强度对于患者的总生存期没有影响。Klute等[21]研究发现，营养不良是胃肠道恶性肿瘤化疗剂量减少的独立预测因子。理论上化疗药物剂量强度越高，有效率及R0切除率越高，但胃癌患者术前与术后的一般情况往往存在巨大差别。同样的化疗方案患者术前能够耐受，术后就不一定能够耐受。临床上要充分考虑各方面的因素，如患者的年龄、心理状态、全胃切除还是远端胃切除、术后营养状况、是否有并发症发生、有无其他疾病等[22]。
本研究中，笔者将低剂量组的奥沙利铂剂量从初始就下调20%，而替吉奥的剂量则下调1个剂量等级，结果发现，两组化疗方案的近期手术疗效和预后分析比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。这可能与本研究中低剂量组化疗的完成率较高有关，与总的病例数较少也有一定关系。在化疗的毒副作用方面，标准剂量组血小板下降和周围神经毒性发生率要明显高于低剂量组，差异有统计学意义（P < 0.05），各种Ⅲ～Ⅳ度化疗毒副作用的发生率上也比标准剂量组要高。基于上述研究结果，笔者认为，适当降低胃癌SOX方案新辅助化疗的剂量强度有助于提高术后患者的耐受性，且不会对术前的肿瘤控制造成影响。这既减少了严重化疗毒副作用的发生，也有利于提高患者的满意度[23]。从社会经济学角度来讲，也可以降低部分药疗费用。
总之，在胃癌靶向治疗尚未取得突破性进展前[24-25]，系统性地化疗仍然是胃癌治疗成功与否的关键之一[26]。因此对于大多数需要新辅助化疗的胃癌患者，笔者推荐低剂量SOX方案，因为无论是近期疗效及手术疗效都与标准剂量无明显差异；在骨髓抑制及非血液毒性方面也存在一定的优势。在远期疗效方面暂时还不能下定论，有待于更长期的随访及更大样本的回顾研究。
[参考文献]
[1] Siegel RL，Miller KD，Jemal A. Cancer statistics，2016. CA [J]. Cancer J Clin，2016，66（1）：7-30.
[2] Fu T，Bu ZD，Li ZY，et al. Neoadjuvant chemoradiation therapy for resectable esophago-gastric adenocarcinoma：a meta-analysis of randomized clinical trials [J]. BMC Cancer，2015，15（1）：322.
[3] Das M. Neoadjuvant chemotherapy：survival benefit in gastric cancer [J]. Lancet Oncol，2017，18（6）：e307.
[4] Liu X，Li G，Long Z，et al. Phase Ⅱ trial of preoperative chemoradiation plus perioperative SOX chemotherapy in patients with locally advanced gastric cancer [J]. J Surg Oncol，2017. DOI：10.1002/jso.24917.
[5] Satake H，Miki A，Kondo M，et al. Phase Ⅰ study of neoadjuvant chemotherapy with S-1 and oxaliplatin for locally advanced gastric cancer（Neo G-SOX PI）[J]. ESMO Open，2017，2（1）：e000 130.
[6] Lyman GH. Impact of chemotherapy dose intensity on cancer patient outcomes [J]. J Natl Compr Canc Netw，2009，7（1）：99-108.
[7] Shayne M，Culakova E，Poniewierski MS，et al. Dose intensity and hematologic toxicity in older cancer patients receiving systemic chemotherapy [J]. Cancer，2007，110（7）：1611-1620.
[8] Tandon P，Reddy KR，O'Leary JG，et al. A Karnofsky performance status-based score predicts death after hospital discharge in patients with cirrhosis [J]. Hepatology，2017， 65（1）：217-224.
[9] Grimaldi S，Terroir M，Caramella C. Advances in oncological treatment：limitations of RECIST 1.1 criteria [J]. Q J Nucl Med Mol Imaging，2017.DOI：10.23736/S1824-4785.17.03-038-2.
[10] Beaver CC，Magnan MA. Managing Chemotherapy Side Effects：Achieving Reliable and Equitable Outcomes [J]. Clin J Oncol Nurs，2016，20（6）：589-591.
[11] Li Y，Chen J，He Q，et al. Clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy regimens FLEEOX vs. XELOX in patients with initially unresectable advanced gastric cancer：a propensity score analysis [J]. Oncotarget，2017，8（49）：86 886-86 896.
[12] Sun Y，Yang L，Wang C，et al. Prognostic factors associated with locally advanced gastric cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy followed by surgical resection [J]. Oncotarget，2017，8（43）：75 186-75 194.
[13] Schraa SJ，Frerichs KA，Agterof MJ，et al. Relative dose intensity as a proxy measure of quality and prognosis in adjuvant chemotherapy for breast cancer in daily clinical practice [J]. Eur J Cancer，2017，79：152-157.
[14] Tanday S. Weekly dose-dense chemotherapy for ovarian cancer [J]. Lancet Oncol，2016，17（4）：e138.
[15] Maura F，Guidetti A，Pellegrinelli A，et al. High-dose chemotherapy followed by autologous transplantation may overcome the poor prognosis of diffuse large B-cell lymphoma patients with MYC/BCL2 co-expression [J]. Blood Cancer J，2017，7（3）：e544.
[16] Aoyama T，Nishikawa K，Fujitani K，et al. Early results of a randomized two-by-two factorial phase Ⅱ trial comparing neoadjuvant chemotherapy with two and four courses of cisplatin/S-1 and docetaxel/cisplatin/S-1 as neoadjuvant chemotherapy for locally advanced gastric cancer [J]. Ann Oncol，2017，28（8）：1876-1881.
[17] Liguigli W，Tomasello G，Toppo L，et al. Safety and efficacy of dose-dense chemotherapy with TCF regimen in elderly patients with locally advanced or metastatic gastric cancer [J]. Tumori，2017，103（1）：93-100.
[18] Kodera Y，Ishiyama A，Yoshikawa T，et al. A feasibility study of postoperative chemotherapy with S-1 and cisplatin（CDDP）for gastric carcinoma（CCOG0703）[J]. Gastric Cancer，2010，13（3）：197-203.
[19] Takahari D，Hamaguchi T，Yoshimura K，et al. Feasibility study of adjuvant chemotherapy with S-1 plus cisplatin for gastric cancer [J]. Cancer Chemother Pharmacol，2011，67（6）：1423-1428.
[20] Kitagawa M，Shimura T，Yamada T，et al. The relationship between antitumor effects and relative dose intensity of S-1 plus cisplatin treatment for metastatic gastric cancer [J]. Anticancer Res，2012，32（5）：1763-1768.
[21] Klute KA，Brouwer J，Jhawer M，et al. Chemotherapy dose intensity predicted by baseline nutrition assessment in gastrointestinal malignancies：A multicentre analysis [J]. Eur J Cancer，2016，63（623）：189-200.
[22] Zhu C，Wang Y，Wang X，et al. Profiling chemotherapy-associated myelotoxicity among Chinese gastric cancer population receiving cytotoxic conventional regimens：epidemiological features，timing，predictors and clinical impacts [J]. J Cancer，2017，8（13）：2614-2625.
[23] Ychou M，Boige V，Pignon JP，et al. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma：an FNCLCC and FFCD multicenter phase Ⅲ trial [J]. J Clin Oncol，2011，29（13）：1715-1721.
[24] Kang YK，Boku N，Satoh T，et al. Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to，or intolerant of，at least two previous chemotherapy regimens（ONO-4538-12，ATTRACTION-2）：a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial [J]. Lancet，2017，390（10111）：2461-2471.
[25] Apicella M，Corso S，Giordano S. Targeted therapies for gastric cancer： failures and hopes from clinical trials [J]. Oncotarget，2017，8（34）：57 654-57 669.
[26] Wagner AD，Syn NL，Moehler M，et al. Chemotherapy for advanced gastric cancer [J]. Cochrane Database Syst Rev，2017，8：CD004064.
