刘华 盖迪 邹丽颖
[摘要] 新生儿低血糖是新生儿早期常见的并发症之一，目前诊断标准为血糖<2.2 mmol/L，但研究指出更具有意义的干预水平为2.6 mmol/L，临床表现为反应偏弱、吸吮不佳、睡眠偏多、大汗、血氧波动、震颤增加等。无症状新生儿低血糖亦可能出现新生儿脑损伤，持续或者反复性新生儿低血糖则更容易导致严重全身反应，低血糖脑损伤严重时影响远期神经发育。临床治疗新生儿低血糖时可给予静脉输注葡萄糖液，护理方面需注意全面护理，可采用分层管理、集束化保暖管理的措施。
[关键词] 新生儿;低血糖;管理;护理;低血糖性脑损伤
[中图分类号] R722.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2020）03（c）-0181-04
[Abstract] Neonatal hypoglycemia is one of the common complications in the early stage of newborn. The current diagnostic standard is that blood glucose < 2.2 mmol/L. However， some studies have pointed out that the more significant intervention level of blood glucose is 2.6 mmol/L. The clinical manifestations of neonatal hypoglycemia are weak response， poor sucking， excessive sleep， sweating， blood oxygen fluctuation， increased tremor， etc. Asymptomatic neonatal hypoglycemia may also cause neonatal brain damage. Persistent or recurrent neonatal hypoglycemia is more likely to lead to severe systemic reactions. Hypoglycemia can affect long-term neurodevelopment when brain damage is serious. The clinical treatment of neonatal hypoglycemia includes intravenous infusion of glucose solution， comprehensive nursing care， stratified management and cluster warming management.
[Key words] Neonate; Hypoglycemia; Management; Nursing; Hypoglycemic brain damage
与年龄较大的婴儿、儿童、成人比较，新生儿出生后发生低血糖现象较为常见，短暂降低的血糖值通常在出生后数小时内改善并达到正常范围[1]。葡萄糖是大脑代谢的主要能量来源，当葡萄糖供应缺乏时，大脑极易受到伤害，低血糖脑损伤的发生还与低血糖持续时间及血糖波动幅度有关[2]。由于婴儿的大脑正在生长发育的旺盛期，因此，低血糖更易对之造成不良影响，增加脑损伤的发生风险。且暂时性围生期应激性高胰岛素血症可能加重已存在的新生儿低血糖的严重程度[3]。另外，少数新生儿低血糖严重且持续时间久，并与特定的危险因素相关。基于对新生儿低血糖所导致的神经系统发病率的关注，各医学会积极探讨其安全阈值及临床干预界限，并制订了关于新生儿低血糖指南，指导新生儿低血糖的临床管理工作。本文就新生儿低血糖的研究及管理现状综述如下。
1 新生儿低血糖的诊断标准及监测手段
新生儿低血糖的诊断标准一直存在争议[4]。目前多数专家推荐全血血糖值<2.2 mmol/L即诊断为新生儿低血糖，但当血糖<2.6 mmol/L时，需要进行临床干预[5-6]。
2011年美国儿科学会（AAP）美国新生儿低血糖管理指南[6]指出，新生儿出生后血糖水平存在生理性下降，应对所有高危儿在出生早期进行血糖筛查，对于存在低血糖风险的新生儿则需要动态监测血糖。儿科内分泌学会（PES）对正常健康新生儿最初48 h血糖值的处理切点确定为55～60 mg/dL（3.0～3.3 mmol/L）[4-6]。PES主要关注生命最初48 h内发生的短暂低血糖症，称为“过渡期新生儿低血糖症”，监测这一转变过程中主要的代谢底物和低血糖水平时的激素反应发现，这一时期类似于已知的先天性高胰岛素血症形式，导致抑制胰岛素分泌的血糖阈值降低[7-8]。PES是将平均血糖值作为最能代表正常新生儿的方法，而AAP指南[6]则使用了胎儿和无症状婴儿中的较低血糖浓度范围。
国际通用的新生儿低血糖诊断方法为葡萄糖氧化酶还原法，需采集静脉血样，监测血浆葡萄糖浓度，该方法检测结果稳定，但不适用于动态监测新生儿血糖。此外，还可使用动态持续血糖监测（CGM）的方法监测新生儿血糖变化[9]，CGM每天可提供288个组织间液葡萄糖变化数据，连续监测24～48 h。但因其检查结果的滞后性，且需取下设备后方能判读结果，故尚未有任何改善临床结果的证据。母婴同室新生儿血糖监测是目前普遍使用的微量血糖仪，操作方便，简单易行，而且随着技术水平的提高，采血量逐渐降低，获得结果迅速，便于临床应用。
2 胎儿到新生儿时期血糖的变化及其影响因素
胎儿的血糖来源主要为母亲供给，新生儿出生后，葡萄糖主要来源中断，出生时新生儿的血糖只是母亲血糖的70%左右，并在出生后1 h达到最低点，这是胎儿离开母体后的正常生理性转变。如果没有外来葡萄糖的供给，新生儿自身糖原会在出生后12 h内基本消耗完毕。围产期窒息、胎儿窘迫、低Apgar评分、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压等疾病均会对新生儿血糖造成影响，增加新生儿低血糖的发生概率[10]，持续性新生儿低血糖会对新生儿造成损伤，如出现惊厥、低血糖脑病等，此外早产、摄入不足、小于胎龄儿等均是新生儿低血糖的高危因素[11-12]。
3 低血糖的表现及危害
出生最早期出现一过性和无症状新生儿低血糖很常见，但持续性或反复性低血糖则更容易导致严重的全身反应。既往认为一过性和无症状低血糖对新生儿无损害，但是随着医疗水平的发展，新生儿脑电图的监测发现无症状的新生儿低血糖亦会出现异常脑电波，提示可能造成新生儿脑损伤。
新生儿低血糖的临床表现大多数不具有特异性，变化较大，常见表现为：反应偏弱、吸吮不佳、睡眠偏多、大汗、血氧波动、震颤增加等。无症状低血糖新生儿神经系统症状更不明显，常常容易忽略，严重低血糖则会引起惊厥、低血糖脑病，造成神经系统不可逆的损伤[13-14]。
低血糖症状是由低血糖导致交感神经放电而引起的变化，包括肾上腺素能反应（如心悸、震颤、焦虑等）和胆碱能反应（如出汗、饥饿、感觉异常等）。此外，还有神经糖原减少的症状和体征，如精神错乱、昏迷和癫痫，都是由于缺乏葡萄糖供应而致的脑功能紊乱引起。当血糖为55～65 mg/dL（3.0～3.6 mmol/L）时，脑组织葡萄糖利用率会受到限制，神经源性症状在血糖<55 mg/dL（3.0 mmol/L）时出现，较大的儿童和成人会寻找食物或援助，这是预防低血糖的重要措施。当血糖<50 mg/dL（2.8 mmol/L）时，认知功能受损[13]。
Kaiser等[15]对近1400名10岁的儿童进行评估，出生后第1个小时血糖水平<30～45 mg/dL时，其在四年级时识字和计算能力均有减低现象。赵钰玮等[16]研究结果显示新生儿低血糖组与对照组比较，气质维度中趋避性存在明显差异，而且还表现出学习问题和身心问题等。新生儿低血糖与神经发育meta分析[12]指出新生儿低血糖症与视觉运动障碍和执行功能障碍有关;在儿童中期，新生儿低血糖症与神经发育障碍、识字率低和算术有关，但尚无青少年相关数据。
4 新生儿低血糖的原因
暂时性一过性低血糖主要发生在有风险的婴儿身上，并在出生后几天内好转。宫内生长受限（IUGR）婴儿是出现低血糖的高危人群，原因包括肝糖原消耗、脂肪和蛋白质储备减少、脂肪氧化减少、糖异生率低、围产期缺氧导致葡萄糖需求增加以及相对较大的脑质量[17-18]。血糖控制不佳的妊娠期糖尿病导致子宫内胎儿慢性高血糖，是新生儿短暂性高胰岛素低血糖的常见原因。对缺氧的应激反应导致强烈的糖原分解提供葡萄糖底物，同时胰腺β细胞的窒息性损伤，胰岛素也可能过度释放导致低血糖;感染脓毒症伴随代谢率升高和对肝代谢的毒性作用，可致新生儿低血糖;肝糖原储备减少、营养不良和吸收障碍均可导致新生儿低血糖。
新生儿期反复和持续低血糖最常见原因是先天性高胰岛素症。先天性高胰岛素症是一种异质性的复杂疾病，胰腺β细胞的胰岛素分泌不受调节，导致高胰岛素血症性低血糖症[19-20]。低血糖的严重程度取决于潜在的分子机制和遗传缺陷。遗传和分子原因主要包括调节β细胞胰岛素分泌的关键途径缺陷。一般来说，导致胰岛素分泌不受调节的遗传缺陷有如下几类：第一类由胰腺KATP通道基因（abcc8和kcnj11）缺陷组成。第二类和第三类是酶缺陷（如gdh、gck、hadh）和转录因子缺陷（如hnf1α、hnf4α），导致营养物质向代谢途径转变，代谢途径集中分泌胰岛素。新近还发现其他基因（cacna1d，foxa2）与高胰岛素性低血糖症有关，但潜在的分子机制仍未完全阐明[21-23]。治疗效果与基因型有关。殷小静等[24]报道了2例以抽搐发病的高胰岛素血症，对抗癫痫药物反应不佳，基因检测结果发现，1例ABCC8基因突变，突变位置位于11号染色体，另1例患儿检测结果为GLUD1基因突变，突变位置位于10号染色体，提示基因位点突变可能是导致低血糖抽搐的根本原因，从而也解释了抗癫痫药物治疗效果不好的原因。
5 新生儿低血糖的管理
新生儿低血糖是新生儿出生后48 h内常见的临床代谢及护理问题[25-26]，对于容易发生低血糖的高危新生儿需给予规范监测。此外，新生儿低血糖的评估和治疗与成人不同，首先，持续性低血糖最常见的原因是调节胰岛素分泌的先天性或遗传性缺陷、皮质醇和/或生长激素缺乏。其次，很难辨别和区分患有持续性低血糖症的新生儿和最初48 h内患有过渡期低血糖症的新生儿。再次，婴儿最初几个月也是最易受影响的;因此PES建议分级新生儿低血糖管理。按照不同程度，如有症状者、无症状者、怀疑患有持续性低血糖症高风险的新生儿进行不同的管理，并建议在新生儿出生后≥48 h继续评估，以便顺利度过过渡期葡萄糖调节阶段，出院前要排除持续性低血糖。这些指导方针的目标是帮助医生识别持续性低血糖症，指导其快速诊断和有效治疗，预防高危婴儿的脑损伤。
按照血糖水平的不同给予不同的治疗措施，尽快纠正低血糖水平，尽可能避免血糖波动幅度过大。文献报道建议血糖<1.6 mmol/L，即给予静脉注射葡萄糖液，也有认为即使血糖在1.5～2.2 mmol/L，也应给予静脉注射葡萄糖液后持续静点葡萄糖液维持[14，27]。对于高胰岛素血症可根据不同基因型给予二氮嗪、生长抑素等药物治疗，先天性高胰岛素血症不建议早期进行胰腺手术干预，避免后期发生高血糖症。由于调节或维持血糖常常需要高浓度的含糖液，可以建立脐静脉置管或PICC置管，利于治疗，该通路最高静点糖浓度可达25%左右。
此外，新生儿低血糖需展开综合管理。王桂英等[28]在母婴同室新生儿集束化保暖管理的实践效果报道指出，集束化保暖管理有利于新生儿体温控制，预防低血糖的发生。还有报道指出新生儿出生后延迟第1次沐浴时间能降低新生儿低血糖的发生[29]。此外，临床路径管理新生儿低血糖、针对性护理、综合管理、分层管理等均有助于新生儿低血糖的护理工作。随着医学的发展，新生儿低血糖的治疗打开了新的大门，葡萄糖凝胶的出现为新生儿低血糖的治疗提高了新的方法。国外已经报道，口服葡萄糖凝胶或颊黏膜涂抹葡萄糖凝胶维持血糖，可减少低血糖的发生[30]，但该方法因稳定性差尚存在争议。有待进一步临床验证。
综上所述，对于具有高危因素的新生儿特别是宫内生长受限、母亲合并妊娠期糖尿病、窒息等高危因素的新生儿出生后需规律监测血糖，展开综合护理，根据血糖水平分层管理，熟悉新生儿低血糖的临床表现，及时发现和纠正低血糖，尽量避免或减低其对新生儿的危害，更好地保障母婴安全。
[参考文献]
[1] 吕媛，朱玲玲，陈凌，等.低血糖新生儿血糖波动与脑损伤的相关性[J].临床儿科杂志，2017，35（9）：652-654.
[2] Rozance PJ，Wolfsdorf JI. Hypoglycemia in the Newborn [J]. Pediatr Clin North Am，2019，66（2）：333-342.
[3] Puchalski ML，Russell TL，Karlsen KA. Neonatal Hypoglycemia：Is There a Sweet Spot？ [J]. Crit Care Nurs Clin，2018，30（4）：467-480.
[4] Adamkin DH. Neonatal hypoglycemia [J]. Curr Opin Pediatr，2016，28（2）：150-155.
[5] Minakova E，Chu A. Congenital Hyperinsulinism [J]. Pediatr Ann，2017，46（11）：e409-e414.
[6] Adamkin DH. Clinical report-Postnatal glucose homeostasis in late-preterm and term infants [J]. Pediatrics，2011， 127（3）：575-579.
[7] Adamkin DH. Metabolic screening and postnatal glucose homeostasis in the newborn [J]. Pediatr Clin North Am，2015，62（2）：385-409.
[8] Maiorana A，Dionisi-Vici C. Hyperinsulinemic hypoglycemia：clinical，molecular and therapeutical novelties [J]. J Inherit Metab Dis，2017，40（4）：531-542.
[9] Shah R，McKinlay CJD，Harding JE. Neonatal hypoglycemia：continuous glucose monitoring [J]. Curr Opin Pediatr，2018，30（2）：204-208.
[10] Rasmussen AH，Wehberg S，Fenger-Groen J，et al. Retrospective evaluation of a national guideline to prevent neonatal hypoglycemia [J]. Pediatr Neonatol，2017，58（5）：398-405.
[11] Stark J，Simma B，Blassnig-Ezeh A. Incidence of hypoglycemia in newborn infants identified as at risk [J]. J Matern Fetal Neonatal Med，2019，27：1-6.
[12] Shah R，Harding J，Brown J，et al. Neonatal Glycaemia and Neurodevelopmental Outcomes：A Systematic Review and Meta-Analysis [J]. Neonatology，2019，115（2）：116-126.
[13] Thornton PS，Stanley CA，De Leon DD，et al. Recommendations from the Pediatric Endocrine Society for Evaluation and Management of Persistent Hypoglycemia in Neonates，Infants，and Children [J]. J Pediatr，2015，167（2）：238-245.
[14] 阮毅燕，王金秋，陈瑜毅，等.新生儿低血糖对神经发育的远期影响[J].实用医学杂志，2016，32（24）：4051-4054.
[15] Kaiser JR，Bai S，Gibson N，et al. Association Between Transient Newborn Hypoglycemia and Fourth-Grade Ach-ievement Test Proficiency：A Population-Based Study [J]. JAMA Pediatr，2015，169（10）：913-921.
[16] 赵钰玮，刘光辉，余静，等.新生儿低血糖对学龄前期儿童气质及行为发育的影响[J].医学研究生学报，2017， 30（8）：844-848.
[17] Camacho LE，Chen X，Hay WW，et al. Enhanced insulin secretion and insulin sensitivity in young lambs with placental insufficiency-induced intrauterine growth restriction [J]. Am J Physiol RegulIntegr Comp Physiol，2017， 313（2）：R101-R109.
[18] Sharma D，Farahbakhsh N，Shastri S，et al. Intrauterine growth restriction-part 2 [J]. J Matern Fetal Neonatal Med，2016，29（24）：4037-4048.
[19] Lord K，De León DD. Hyperinsulinism in the Neonate [J]. Clin Perinatol，2018，45（1）：61-74.
[20] ？譈nal S，G？觟nülal D，U？觭aktürk A，et al. A Novel Homozygous Mutation in the KCNJ11 Gene of a Neonate with Congenital Hyperinsulinism and Successful Management with Sirolimus [J]. J Clin Res Pediatr Endocrinol，2016，8（4）：478-481.
[21] Galcheva S，Demirbilek H，Al-Khawaga S，et al. The Genetic and Molecular Mechanisms of Congenital Hyperinsulinism [J]. Front Endocrinol（Lausanne），2019，10：111.
[22] Sang Y，Xu Z，Liu M，et al. Mutational analysis of ABCC8，KCNJ11，GLUD1，HNF4A and GCK genes in 30 Chinese patients with congenital hyperinsulinism [J]. Endocr J，2014，61（9）：901-910.
[23] Rahman SA，Nessa A，Hussain K. Molecular mechanisms of congenital hyperinsulinism [J]. J Mol Endocrinol，2015，54（2）：R119-R129.
[24] 殷小静，高丽，李岩，等.两例以抽搐为首发症状的低血糖患儿家系基因型及临床表型分析[J].癫痫杂志，2018， 4（2）：94-97.
[25] Adamkin DH. Neonatal hypoglycemia [J]. Semin Fetal Neonatal Med，2017，22（1）：36-41.
[26] Mcinerney CM，Gupta A. Neonatal hypoglycemia [J]. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs，2015，44：S73-S74.
[27] 曾卫刚，陈九英.葡萄糖静脉滴注、氢化可的松治疗新生儿低血糖患儿的临床效果[J].医疗装备，2018，31（20）：62-63.
[28] 王桂英，苏敏谊.母婴同室新生儿集束化保暖管理的实践效果[J].中国临床护理，2016，8（5）：421-423.
[29] Harris DL，Gamble GD，Weston PJ，et al. What Happens to Blood Glucose Concentrations After Oral Treatment for Neonatal Hypoglycemia？ [J]. J Pediatr，2017，190：136-141.
[30] Coors SM，Cousin JJ，Hagan JL，et al. Prophylactic Dextrose Gel Does Not Prevent Neonatal Hypoglycemia：A Quasi-Experimental Pilot Study [J]. J Pediatr，2018， 198：156-161.
（收稿日期：2019-09-17 本文编辑：刘明玉）
