夏国珍 刘 力 梁艳妮 李 毅 张聪伟 李 瑶

1.陕西中医药大学第一临床医学院，陕西咸阳 712046；2.陕西中医药大学中药资源产业化协同创新中心，陕西咸阳 712000；3.陕西中医药大学附属医院消化科，陕西咸阳 712000

溃疡性结肠炎（UC）是一种由肠道免疫异常引起的慢性非特异性炎症性疾病，由某些遗传易感性引起，受环境因素和肠道微生物的影响[1]，其临床过程已证明是可变的，往往难以管理[2]。该病主要临床症状表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便。查阅文献[3]可知，四神丸现代药理方面的作用大多是对肠道的保护作用，能够对肠道免疫功能的平衡进行调整。

1 四神丸治疗UC 的相关通路

1.1 Toll 样受体/核因子-κB（TLR/NF-κB）信号通路

TLRs 与受体相结合后，能够激活与NF-κB 通路相关联的各种因子，导致免疫应答，对肠道起稳定平衡的作用。Brennan 等[4]研究显示TLR 在NF-κB 信号转导，病原体检测和发育中具有作用。NF-κB 是控制多种生物学过程的调节蛋白，如增殖、炎症、应激反应、组织侵袭等[5]。研究证实，NF-κB 信号通路与UC的发生、发展具有十分密切的联系[6]。

1.1.1 TLR2/NF-κB 信号通路 Dorofeyev 等[7]证实TLR2与UC 有联系。在TLR2/NF-κB 信号通路中，胞膜上的TLR2 能够激活Rac1，而后通过一系列间接作用于NF-κB，引起NF-κB 大量被活化，而后使白细胞介素（IL）-1β、IL-6 等促炎因子的生成增加，肠道黏膜发生炎症。王迪等[8]研究提示四神丸组中TLR2 的表达减少，提示四神丸可能通过减少TLR2 的表达，使NF-κB 的激活减少来控制炎症反应。

1.1.2 TLR4/NF-κB 信号通路 TLR4 是TLRs 的蛋白之一，在肠上皮细胞上有表达[9]。研究证实TLR4 与UC 有联系[10]。在TLR4/NF-κB 信号通路中，TLR4 与脂多糖（LPS）结合经过一系列反应最终激活NF-κB，单核细胞与树突状细胞（DC）大量分泌肿瘤坏死因子（TNF）-α 等促炎性细胞因子，引起肠黏膜的炎症反应。王燕等[11]研究提示四神丸通过抑制TLR4，影响TLR4/NF-κB 信号通路，对UC 起到治疗作用。

1.2 JAK/STAT 信号通路

JAK/STAT 信号通路与肠道稳态及病理过程有密切关系[12]。何兰娟[13]用四神丸治疗UC，从JAK/STAT信号通路研究治疗UC 的分子机制，结果显示四神丸能够上调UC 大鼠结肠组织中的SOCS mRNA 及SOCS2/3 蛋白的含量，可能是干预了UC 肠黏膜中JAK/STAT 信号通路。

1.3 PI3K/Akt 信号通路

Chen 等[14]研究显示PI3K/Akt 信号通路与UC 的发病机制相关。Jiang 等[15]发现PI3K/Akt 通路能够触发UC 细胞凋亡和炎症。Liu 等[16]研究显示激活PI3K/Akt 信号通路可以促进NF-κB 转录及促炎因子的分泌。给予四神丸处理后，促炎因子分泌减少，从而影响UC。

1.4 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路

MAPK 能够调节细胞凋亡[17]。研究显示[18]，p38MAPK信号通路与UC 关系密切。Zhao 等[19]研究显示，四神丸可以通过调节结肠上皮细胞凋亡以保护结肠黏膜，结果显示四神丸能够降低该通路中相关凋亡因子的表达，阻断结肠上皮细胞凋亡。

1.5 Wnt/β-catenin 信号通路

Wnt/β-catenin 信号通路被抑制后可改善肠道功能并恢复肠道结构[20]。Zhao 等[21]使用四神丸对结肠炎大鼠的结肠Wnt/β-catenin 信号通路的调节作用时发现，四神丸有效减轻结肠炎，可能是通过抑制Wnt/βcatenin 信号通路实现的。

1.6 Th17/Treg 信号通路

Th17/Treg 信号通路对UC 的发生发展相互影响[22]。维A 酸相关核孤儿受体γt（RORγt）和Foxp3 在该通路占据重要位置[23-24]。Ohno 等[25]研究显示，Treg 细胞上调可抑制促炎作用。Xu 等[26]研究显示，抑制Th17细胞的分化，促进Treg 细胞的分化是治疗UC 的有效方法。刘端勇等[27]探讨四神丸对UC 大鼠Treg/Th17通路的影响，结果显示四神丸可能是通过影响肠黏膜中的蛋白表达来实现对黏膜免疫系统中Treg/Th17 平衡的调节，达到治疗UC 的作用。

2 四神丸治疗其他因素导致的UC

四神丸也可通过影响TLR/IL-1 通路、Th1/Th2 通路，调节肠道菌群，影响一氧化氮（NO）和氧自由基（OFR）的含量，以及对CD40、CD40L 的影响等从而达到治疗UC 的目的。王迪[28]实验结果提示下调TLR/IL-1 信号通路中的因子可防止机体的肠道免疫失衡。李能莲等[29]发现，四神丸可通过调节Th1/Th2 信号通路上的相关因子水平来治疗UC。刘佳星等[30]研究显示，四神丸可能通过对各种菌属（如变形菌门、梭菌属等）的丰度来发挥对肠道炎症的改善作用。黄小英等[31]实验结果显示四神丸治疗组能够降低外周血CD40 的表达，升高CD40L 的表达，进而缓解肠道炎症。四神丸能够改善NO 和OFR 对机体造成的损伤，使UC 得到进一步好转[32]。

3 结语与展望

四神丸通过作用于多种信号通路发挥缓解并治疗肠道炎症的作用，但是，对于中药的研究，其具体成分大多复杂，多数学者用四神丸治疗溃疡性结肠炎的研究只是从单一方面来进行，检查手段相对较少，可以采取更多和更深入的检查方法进行检查。四神丸治疗UC 已经得到医者的广泛认可，其治疗分子机制研究需要不断进行，可为UC 更好的治疗提供新的研究趋势。