周春梅 肖 洋 路 波 袁秋贞 祁海燕 杭 程 成路平 王高雷

1.陕西省中医医院药剂科，陕西西安 710003；2.陕西省中医医院内分泌二科，陕西西安 710003

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是慢性肾脏病和终末期肾病发生的主要原因[1]。中医药在改善DN 患者症状、降低蛋白尿、保护肾脏功能及延缓病情进展等方面具有一定的优势[2]。国家专利中药复方为临床过程中反复验证所总结出的有效方剂。目前我国中药专利转化率较低[3]。因此，对专利中药复方的用药规律进行研究以及对新药的研发具有重要的意义。本研究拟通过对国家专利数据库治疗DN 的中药复方用药规律进行挖掘，为中医药治疗DN 提供思路，为研发治疗DN 的新药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集中国知网专利数据库自2000 年1 月1 日至2020 年12 月31 日公开发表的所有治疗DN 的专利中药复方。

1.2 检索方法

进入专利数据库高级检索界面，选择“摘要”，以“糖尿病肾病”AND“中药”为检索词，检索出所有公开发表的专利复方。

1.3 纳入标准

①专利的适应证主要用于治疗DN；②药物组成不少于2 味药。

1.4 排除标准

①专利中仅有活性成分提取方法或质量质控方法；②药物组合、制备方法分开申请的专利，录入时只取1 次。

1.5 中药规范

药物名称、药性、分类等均以《中药学》[4]、《中华人民共和国药典》[5]为标准予以统一。

1.6 资料输入

将符合研究标准的方剂由双人（一人录入，一人核对）录入中医传承辅助平台V2.5。

1.7 数据处理

运用中医传承辅助平台V2.5 中 “方剂统计”及“方剂分析”模块，对药物进行频次统计、组方规律及新方分析。

2 结果

2.1 药物频次统计

共检索出治疗DN 的专利263 项，筛选出符合条件的专利复方214 条。经频次统计，涉及中药374 种，共使用频次2233 次，使用频次≥22 次（占比＞1%）的中药有25 种，见表1。对上述25 种中药进行分类及排序，见图1。排名前三的中药类别依次为补虚药、活血化瘀药、收涩药。

表1 药物频次统计（频次≥22 次）

图1 药物频次分布（频次≥22 次）

2.2 性味、归经统计

对所有药物的药性进行分析统计，四气以温性、寒性、平性为主，五味以甘味、苦味、辛味为主，归经以肝经、脾经、肾经为主。见图2～4。

图2 四气统计

图3 五味统计

图4 归经统计

2.3 组方规律分析

将支持度设为32、置信度设为0.6，得出常用药对7 个，应用“组方规律”模块进行分析，涉及药物8 味，见表2。使用网络图展示，见图5。

图5 常用组合药物的网络展示图

表2 组方规律分析

2.4 新方分析

设置相关度为8，奖惩度为3，基于复杂系统熵聚类，演化出新处方药物核心组合8 个。见表3。核心组合基础上，基于无监督的熵层次聚类方法进一步分析，得到新处方4 个，分别为：墨旱莲，蒲黄，决明子，虎杖，川牛膝；苍术，泽兰，虎杖，桑葚，狗脊；三七，银杏叶，野菊花，荷叶；牛蒡子，枸杞子，甘草，茯苓，熟地黄，山茱萸，山药。

表3 新方分析

3 讨论

DN 是糖尿病患者常见的微血管并发症之一，给DN 患者带来严重的危害及经济负担[6-7]。血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞药、钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂能够在一定程度上延缓DN 进程[8-9]，但其作用效果有限，且存在部分不良反应[10]。中医药治疗DN 优势在于不仅能改善患者的临床症状，还能通过多途径延缓病情进展[11]。

本研究利用中医传承辅助平台V2.5 对治疗DN的专利复方进行分析，使用排名前五的中药有黄芪、丹参、山药、大黄、山茱萸。现代药理学研究表明，黄芪主要含有黄芪多糖、黄酮类化合物、黄芪皂苷等[12]活性成分，上述活性成分可以通过抑制肾脏纤维化[13]、调节内质网应激[14]、抗炎[15]、抑制足细胞凋亡[16]、调节糖脂代谢[17]等多途径改善肾功能，减缓DN 进展。丹参主要含有丹参酚酸类和丹参酮类物质[18]，丹酚酸和丹参酮均可通过调节转化生长因子-β1 来减缓DN 的进程，降低尿蛋白排泄率、血管紧张素水平等[19]。山药多糖是山药主要活性成分之一，具有降糖、抗氧化等作用[20]，通过抑制AR/P38 MAPK/CREB 信号通路可对DN 小鼠肾功能有一定的保护作用[21]。大黄素可通过多种途径减少DN 小鼠的尿白蛋白，抑制足细胞凋亡、系膜细胞增殖和细胞外基质的分泌，促进系膜细胞凋亡，抵抗肾脏纤维化[22]。山茱萸中含有的主要成分马钱苷、梓醇能改善晚期糖基化终末产物引起的系膜细胞线粒体损伤，从而抑制系膜细胞增殖，改善肾脏纤维化，减轻DN 病变[23]。

从药物的使用频次及药性理论来看，四气排名前三的依次为温、寒、平，五味排名前三的依次为甘、苦、辛，归经排名前三的依次为肝、脾、肾，提示DN 病性复杂，病位主要在肝、脾、肾，治疗可采用补法、泻法或攻补兼施的方法，符合临床实际。但在病位认识上，医家中绝大多数认为在肝、脾、肾三脏，尤以脾、肾两脏为主[24]。根据本研究提示，在治疗DN 时，应兼顾到肝，甚至应把治“肝”放到首位，这与李平教授团队创造性地提出“从肝论治”DN 的理论不谋而合[25]。

根据关联规则分析出常用药对7 对，使用频率由高到低依次为补气活血、补气、补气泻浊、补气固精、补气利水、益气养阴的药对。提示治疗DN 时当以补虚为主，兼顾祛除瘀血、浊邪、水湿等病理产物。与大多数医家认为的DN 的病机观点相吻合，即“本虚为疾病发生的基础，病理为糖尿病发生和进展的病因和结果”[26]。提示我们在临床用药时当紧扣病机，标本兼顾。

进一步通过熵聚类方法分析出的4 个新方具有补益肺脾肝肾、利水渗湿、宣肺散邪的功效，均以补虚祛邪为法立方，补虚以补气、补肝肾为主，祛邪以活血、利湿、清热为主，符合DN 发病的病机[28]，可供临床参考。

本研究通过对近20 年治疗DN 的专利中药复方进行挖掘分析，用药规律及得出的新方均符合DN 临床实际。无论从现代药理学研究，还是从中医理论来看，这些规律均可为DN 的治疗提供思路。但很多复方没有限定治疗DN 的分期及明确具体证候，临床使用过程中需谨守病机，辨证选方。同时，希望能有更多的科研机构或临床机构以临床疗效为切入点，对DN的专利复方加强临床和基础研究，筛选出疗效确切的复方，转化成新药，为DN 患者的康复作出贡献。