吕淑贞 琚沅红 徐静雯 邵琦 高芷铭 牟冬梅
1.长春中医药大学医药信息学院，吉林长春 130117；2.吉林大学公共卫生学院，吉林长春 130021；3.中国人民大学信息资源管理学院，北京 100872；4.吉林大学第一医院临床研究部，吉林长春 130021
痛经为最常见的妇科疾病之一，指妇女在月经来临前后或来临时出现的诸如小腹疼痛、腰部疼痛酸胀等症状[1]。据流行病学统计，我国约有33.19%的女性（曾）患有痛经[2]，而且有10%的患者症状较为严重[3]。痛经起初以西医治疗为主，复发率较高，药物依赖性较强[4]。近几年，随着中医养生理念的深入发展，更多女性倾向于中医疗法。相较于西医的激素治疗，中医运用辨证论治的原则，组方灵活，效果明显且少复发，越来越受女性推崇[5]。当前中医药领域关于痛经的研究主要集中在治疗经验研究，以针刺疗法为主[6-8]，对于用药规律的系统研究较少。故本研究借助古今医案云平台对用药规律进行挖掘，以期辅助临床遣方用药及为新药的研发提供参考。
1 资料与方法
1.1 数据来源
以“痛经”“经行腹痛”为主要检索词，检索建库至2021 年10 月古今医案云平台（V2.3.5）所收录的来源于医案集及名医工作室的相关医案。
1.2 纳入标准
①中医疾病诊断明确为“痛经”；②治疗效果明显，论述确凿；③包含完整病史、症状、中药信息的医案。
1.3 排除标准
①中医诊断伴随有其他并发疾病；②未使用中药治疗；③重复收录的医案。
1.4 中药数据规范
依照纳入及排除标准收集医案数据，从中提取中药数据并录入Microsoft Excel 2019，生成中药数据库。对数据库中的中药名进行标准化处理[9]，以《中华人民共和国药典》2020版[10]、《中药大辞典》[11]2006 版为主要参考标准。
1.5 分析软件
古今医案云平台（V2.3.5）是一个综合性医案知识服务平台，资源丰富，疾病覆盖全面，主要用于挖掘病、症、方、药之间的规律。Gephi（V0.9.2）是一款复杂网络分析软件，被视为社交网络数据及生物网络数据的主要分析工具之一，在社科领域常用于网络舆情知识图谱研究[12-13]。
1.6 分析挖掘
基于古今医案云平台（V2.3.5）和Gephi（V0.9.2）对中药数据依次进行中药频次统计、属性统计、配伍关联分析、聚类分析和复杂网络分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
依照上述纳排标准，本研究共收集处方200 首，共计246 味中药。
2.2 用药频次统计
对中药数据进行频次统计分析，频次≥30 的中药共计26 味，当归、白芍、延胡索位列前3 位。见表1。
表1 高频药物频数统计（频次≥30）
2.3 用药属性分析
中医药治疗痛经时选用的药物主要属温、平类，药味以辛、甘、苦为主，多归属于肝、脾、心经。见图1～3。
图1 中药药性统计
图2 中药药味统计
图3 中药归经统计
2.4 中药配伍分析
对纳入的中药数据进行中药配伍关联分析，筛选出共现频次≥30 的中药，同时设置置信度≥0.6，支持度≥0.2，最终得到10 条关联规则数据。见表2。
表2 基于关联规则的药物配伍分析（按支持度排序）
2.5 聚类分析
对出现频次≥30 的26 味中药进行聚类分析，方法选择类平均法，距离选择欧式距离，以最长距离9为界对中药分组，药物可被划分为5 组。见图4。
图4 中药聚类分析图
2.6 复杂网络分析
利用Gephi（V0.9.2）对数据进行复杂网络分析，见图5。节点的颜色代表该药物与核心药物之间的关联性，颜色越深，关联性越强，边代表节点之间的相互关系，边越粗，药物之间的关系就越紧密，节点与字体的大小取决于该药物出现的频次，频次越大，节点与字体越大，由此可知当归为最重要的核心节点。筛选后的核心药物见图6。
图5 复杂网络分析图
图6 核心用药网络图
3 讨论
痛经作为一种常见妇科疾病，其病位在冲任、胞宫，发病往往与气血变化联系密切[14]。因月经所致的腹痛，主要分为虚证和实证，实证多因寒滞、血滞、气滞或者热滞，虚证多因气虚或者血虚[15]。由此可见，痛经的病因主要分为虚实两端，实者多为寒凝、血瘀、气滞、热壅所致的不通则痛，虚者多为气虚或血虚所致的不荣则痛。
3.1 从用药频次及复杂网络分析用药规律
频数统计结果显示，出现频次最高的前10 味药分别是当归、白芍、延胡索、甘草、川芎、香附、吴茱萸、赤芍、茯苓、五灵脂，都有活化瘀阻、调经止痛、温里散寒、补脾益气之功。这提示“瘀”是痛经的主证，气滞、寒凝是痛经发生发展过程中的重要因素，活血化瘀为痛经的基本治则[16]。其中频次排在首位的为补血要药当归，复杂网络中的最核心药物也是当归皆提示当归在中医药治疗痛经中的重要地位。排在第2 位的是白芍，可以养血调经、平肝止痛，善治痉挛性疼痛[17-18]。韩莹等[19]发现当归、白芍提取物能通过抑制子宫收缩幅度，调节血管舒缩物质，改善子宫供血，缓解疼痛。排名第3 位的是延胡索，具有行气活血、缓急止痛的功效，能行血中气滞，气中血滞，专治一身上下诸痛，被称为中药之中的“吗啡”，其中延胡索乙素的镇痛作用最强，其镇痛作用主要是通过阻滞脊髓以上D2受体实现，可作为吗啡类药物的替代品。排名第4 位的是甘草，具有补脾益气、清热解毒、缓急止痛的功效，其与芍药配伍而成的芍药甘草汤具有酸甘化阴、调和肝脾、柔筋止痛的功效，谢丹等[20]发现服用芍药甘草汤后患者的炎症因子水平和疼痛评分都明显降低。图5为中医药治疗痛经的复杂网络图，该网络具有连通性，不包含孤立的节点，由此可见，治疗痛经基本不存在特殊或罕见的用药，为了更清晰地展示核心节点，将图5 中所有节点度＞110 的节点提取出来，共18 个，分别是当归、白芍、甘草、吴茱萸、川芎、延胡索、地黄、桃仁、柴胡、桂枝、五灵脂、乌药、党参、肉桂、牛膝、净山楂、茯苓。
3.2 从用药属性分析用药规律
药物属性分析结果显示，辛甘味药物居多，偏于温、平。辛味药兼行、散于一体，以调达气机、通行血脉。痛经的病因多为寒邪凝滞，以致子宫气血受阻，这往往与现代女性的不良生活习惯联系密切相关，容易导致寒凝于内里，故使用辛味药可以祛血瘀，疏经脉。甘味药具有补益、和中、缓急的功效。痛经的发生常与气血盛衰和风冷之邪密切相关，使用甘味药可以补五脏之气血、阴阳之不足，当人体阴阳调和、气血调和时有利于月经的产生及行经的顺畅，同时还可以缓解疼痛。苦味药具有泄下、燥湿、坚阴的功效，肝主疏泄，肝气不畅容易气滞血瘀，继而引发痛经，苦味药可以疏肝郁、宽理气。温平类药物居多[21]，有利于冲任、胞脉气血运行的通畅，以达到温通、活血以止痛的目的。同时，使用辛甘性温之药时，辅以苦寒之药，阴阳并济，可防止因其过于辛温而损伤人体阴液，并有扶助人体阳气之效。
因痛经病位在胞宫、冲任，与肝脏关系紧密[22]，故入肝、脾、心经的药物位居前3 位。其中肝主疏泄，调畅全身气机，若肝失疏泄，气机紊乱，则气血失和，气滞血瘀，其为痛经主要病机。此外，脾为气血生化之源，后天之本，可直接为胞宫提供物质基础，一旦脾阳受损，则气血瘀滞，易引发痛经。而心主血脉，其不仅是气血运行的通道，更是运载水谷精微，以散布周身的重要器官，因此其与经血运行，血脉充盈有密切关系。并且甘味入脾，苦味入心，进一步证明在痛经治疗过程中应注重对肝、脾、心等脏腑的调和滋养。
3.3 从中药配伍关联分析用药规律
本研究结果表明，临床用药应重视当归、白芍、川芎、甘草等药物之间的相互组配，当归-白芍、川芎-当归、甘草-白芍为关联度较强的药对组合。其中“当归-白芍”药对排在首位，当归甘温而润，白芍性凉而滋，两药寒温并用，一开一合，动静相佐，养血补血调经之功最良[23-25]，当归芍药散更是妇女养血止痛的经典方。在药对“川芎-当归”中，当归辛甘而温，入肝、心、脾经，辛温能通，甘润能补，以养血活血为主要功效，同时还可以补肝益脾、调经止痛，川芎辛温，入肝、心经，辛温香窜，升散兼可，走而不守，上行巅顶，下达血海，既能活血行气又能祛风止痛，当归养血，川芎行气，两者相伍，可气血兼顾。在药对“甘草-白芍”中，白芍味酸，养阴柔肝，调和营卫。甘草味甘，有清热解毒、缓急止痛之功，且能补虚。酸甘化阴以养肝，肝得柔养，气急则平。
3.4 从聚类结果分析用药规律
由聚类结果可知，第1 组是白芍、甘草，第2 组是当归、川芎，前面已对其配伍功效进行分析，此处不再赘述。第3 组是延胡索、香附，香附走气分，兼行十二经，理气解郁、调经止痛；延胡索走血分，活血祛瘀、行气止痛。二者伍用，共奏疏肝解郁、活血化瘀、行气止痛之功，主治由血瘀血虚引发的痛经。第4 组是丹参、乌药、益母草、吴茱萸、半夏、党参、小茴香、肉桂，其中辛味药居多，主要归肝经，因为辛味药能发散里寒，温中回阳，疏通气机，麻醉止痛，所以是治疗痛经的核心类药物，且叶天士云：“妇科杂病，偏于肝者居多。”[26]所以肝经是痛经治疗的首要。由这一聚类可知，偏辛味和作用在肝经上的药物对痛经起到重要作用。第5 组是茯苓、白术、赤芍、五灵脂、生蒲黄、牡丹皮、桂枝、牛膝、生地黄、柴胡、桃仁、红花，其中甘味药和苦味药居多，主要归肝经。甘味药具有补益、和中、调和药性和缓急止痛的作用，苦味药能泄能燥，这一聚类证明治疗痛经时多采用补中有泄的原则，重视肝与冲任气血的关系[27-28]，旨在达到冲任血海运行顺畅而病除，
综上，本研究通过5 种分析方法对中医药治疗痛经的用药规律进行挖掘，研究结果显示，中医药治疗痛经以当归、白芍、延胡索、甘草、川芎等为核心药物，主要功效为温经散寒、补血活血、调经止痛，部分伴有疏肝解郁、理气宽中之效。痛经最常见的病机为即气滞、血瘀所致的不通则痛，主要的治法为行气活血、化瘀止痛，原则上注重虚实兼顾、标本兼治，强调血水同治、肝脾同调。组方用药主要分为扶正和祛邪2 个方面，扶正注重濡养肝血、健脾益气，祛邪注重活血化瘀、疏肝行气、温经止痛。本研究可以辅助临床用药及为新药的研发提供参考。
