翟冠豪，刘雪梅，王会战
（惠阳三和医院儿科，广东 惠州 516211）
早产儿呼吸暂停（apnea of prematurity，AOP）是新生儿科常见的疾病之一，指呼吸停止超过20 s或呼吸停止不足20 s，但伴有心跳减慢、皮肤青紫或苍白、肌肉张力减低等状况，若长期、反复发作将引起患儿脑部缺氧、脑神经损伤，从而影响患儿身体机能。氨茶碱属于甲基黄嘌呤类药物，也是目前临床上用作治疗AOP最常见的药物之一，但其会造成低血压、心动过速、胃肠道出血等不良反应[1]。枸橼酸咖啡因也属于甲基黄嘌呤类药物，能够竞争性抑制腺苷与其受体结合，提高机体对二氧化碳的敏感性，增加膈肌收缩力，从而兴奋呼吸中枢，改善氧合，且其具有半衰期长，生物利用度高、毒性较低等优点，临床上也被用于AOP患儿的治疗[2]。因此，本研究旨在探讨枸橼酸咖啡因与氨茶碱对AOP患儿肺功能及血清胰岛素样生长因子结合蛋白 -3（IGFBP-3）、β- 内啡肽（β-EP）水平的影响，现将研究结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2020年3月至2021年5月惠阳三和医院收治的70例AOP患儿作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组（35例）和观察组（35例）。对照组中男患儿20例，女患儿15例；胎龄28～35周，平均（31.62±0.56）周；出生体质量1 302～1 758 g，平均（1 480.50±130.33） g；出生后开始出现呼吸暂停时间2～5 d，平均（3.69±0.85） d。观察组中男患儿21例，女患儿14例；胎龄29～35周，平均（31.75±0.19）周；出生体质量1 318～1 780 g，平均（1 490.42±170.50） g；出生后开始出现呼吸暂停时间2～6 d，平均（3.71±1.62） d。两组患儿性别、胎龄、出生体质量及出生后开始出现呼吸暂停时间等一般资料相比，差异无统计学意义（P> 0.05），组间具有可比性。纳入标准：符合《实用新生儿学》[3]中关于AOP的诊断标准者；孕周≤ 36周者；出生体质量低于2 000 g者等。排除标准：伴有心血管系统疾病者；伴有感染性疾病者；先天发育异常或畸形者等。本研究经院内医学伦理委员会批准，且患儿法定监护人签署知情同意书。
1.2 治疗方法 所有患儿予以暖箱保暖、心电监护等常规治疗。对照组患儿在常规治疗的基础上采用氨茶碱氯化钠注射液（四川奇力制药有限公司，国药准字H10980207，规格：100 mL∶氨茶碱0.25 g与氯化钠0.9 g）治疗，首次用药剂量为5 mg/kg体质量，静脉滴注30 min以上，12 h后改为维持剂量2.5 mg/kg体质量，每12 h滴注1次。观察组患儿在常规治疗的基础上采用枸橼酸咖啡因注射液（山西国润制药有限公司，国药准字H20183092，规格：1 mL∶20 mg）治疗，首次用药剂量为20 mg/kg体质量，静脉滴注30 min以上，24 h后改用维持剂量5 mg/kg体质量，1次/d，若AOP仍发作频繁，则增加药量至维持剂量10 mg/kg体质量。两组患儿均连续治疗7 d。
1.3 观察指标 ①临床疗效。比较两组患儿治疗后临床疗效，用药24 h内症状完全缓解，未再发生呼吸暂停，呼吸规律为显效；用药48 h症状明显缓解，呼吸基本正常（呼吸暂停< 3次/d）为有效；用药48 h临床症状未缓解，仍频繁发生呼吸暂停（≥ 3次/d）则为无效[3]。临床总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。②肺功能。治疗前后采用肺功能仪（上海耶格医疗器械有限公司，型号：MS-Diffussion）检测两组患儿呼吸频率（RR）、每分钟通气量（MV）、潮气量（VT）、达峰时间比（TPTEF/TE）、达峰容积比（VPEF/VE）及呼吸比（TI/TE）等指标水平。③血清IGFBP-3、β-EP水平。治疗前后采集两组患儿空腹外周静脉血2 mL，离心（3 500 r/min，10 min）处理后，取血清，采用放射免疫法检测血清IGFBP-3、β-EP水平。④并发症。观察两组患儿动脉导管未闭（patent ductus arteriosus， PDA）、支气管肺发育不良（bronchopulmonory dysplasia， BPD）、颅内出血（intracerebral hemorrhage， ICH）、坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis， NEC）及早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity， ROP）的发生情况。
1.4 统计学方法 所有数据均采用SPSS 22.0统计软件进行处理，计数资料用[ 例(%)]表示，行χ2检验；计量资料用(±s)表示，行t检验。以P< 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床疗效 治疗后观察组患儿的临床总有效率显着高于对照组，差异有统计学意义（P< 0.05），见表1。
表1 两组患儿临床疗效比较[ 例(%)]
2.2 肺功能 与治疗前比，治疗后两组患儿RR水平均显着降低，差异有统计学意义（P< 0.05），但组间比较，差异无统计学意义（P> 0.05），治疗后两组患儿MV、VT、TPTEF/TE、VPEF/VE、TI/TE水平均显着升高，且观察组显着高于对照组，差异均有统计学意义（均P< 0.05），见表2。
表2 两组患者肺功能指标水平比较( ±s)
表2 两组患者肺功能指标水平比较( ±s)
注：与治疗前比，*P < 0.05。RR：呼吸频率；MV：每分钟通气量；VT：潮气量；TPTEF/TE：达峰时间比；VPEF/VE：达峰容积比；TI/TE：呼吸比。
组别 例数 RR(次/min) MV[L/(min·kg)] VT(mL/kg)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 35 58.20±4.58 43.27±3.16* 0.36±0.11 0.42±0.12* 6.85±0.55 8.36±0.74*观察组 35 58.11±4.67 42.43±2.51* 0.37±0.14 0.59±0.07* 6.88±0.59 9.02±0.68*t值 0.081 1.231 0.332 7.239 0.220 3.885 P值 >0.05 >0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05组别 例数 TPTEF/TE(%) VPEF/VE(%) TI/TE治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 35 31.20±0.52 33.25±0.43* 30.51±0.56 33.63±0.28* 0.68±0.20 0.78±0.19*观察组 35 31.22±0.58 36.78±0.74* 30.50±0.55 35.98±0.17* 0.69±0.22 0.89±0.23*t值 0.152 24.401 0.075 42.443 0.199 2.181 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05
2.3 血清IGFBP-3、β-EP水平 与治疗前比，治疗后两组患儿血清IGFBP-3水平均显着升高，且观察组显着高于对照组，而两组患儿血清β-EP水平均显着降低，且观察组显着低于对照组，差异均有统计学意义（均P< 0.05），见表 3。
表3 两组患儿血清IGFBP-3、β-EP指标水平比较( ±s)
表3 两组患儿血清IGFBP-3、β-EP指标水平比较( ±s)
注：与治疗前比，*P < 0.05。IGFBP-3：胰岛素样生长因子结合蛋白 -3；β-EP：β- 内啡肽。
组别 例数 IGFBP-3(mg/L) β-EP(ng/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 35 44.60±6.89 65.22±8.36*333.81±40.25 183.45±21.60*观察组 35 46.32±7.07 81.77±9.41*336.70±37.64 128.67±15.33*t值 1.031 7.779 0.310 12.235 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05
2.4 并发症 观察组患儿PDA、BPD、ICH、NEC及ROP的发生率均显着低于对照组，差异均有统计学意义（均P< 0.05），见表 4。
表4 两组患儿并发症发生率比较[ 例(%)]
3 讨论
新生儿易发生AOP，与其呼吸中枢和呼吸系统解剖结构发育不完善有关，肺泡通气量、潮气量较小，肺代偿能力差，肺牵张反射较弱，当呼吸负荷增加时，则易发生呼吸暂停，且新生儿出生胎龄和出生体质量越低，则发病率越高，若前期处理不当，可能导致患儿ICH甚至临床死亡的现象。氨茶碱可直接刺激呼吸中枢产生兴奋，增加其对二氧化碳的敏感性，起到抑制磷酸二酯酶，增加环磷酸腺苷水平的作用，从而提高呼吸功能，减少呼吸暂停发作[4]。虽然氨茶碱在疗效上值得肯定，但其带来的并发症较多，在使用安全性上的控制难度较大，一旦使用药物后患儿出现血药浓度偏高，极易引发心动过速、心律失常等不良反应[5]。
枸橼酸咖啡因的作用机制类似于氨茶碱，其大部分通过拮抗腺苷受体A1和A2两种亚型发挥作用来刺激中枢神经系统，扩张气管，改善膈肌通气功能，从而改善呼吸功能[6]；且枸橼酸咖啡因血药浓度稳定，安全性更好，并发症也较少，目前在临床中已有用枸橼酸咖啡因代替氨茶碱治疗的尝试[7]。肺功能指标是检验呼吸系统的必要手段之一，主要用于早期肺、气道病变，可评估病变程度和评定治疗效果等，其中RR主要用来监测和评估患者呼吸速度，RR过快或过慢都需重点关注；TPTEF/TE和VPEF/VE是评价气道阻塞的重要标准，其水平升高，则表明患儿的气道阻塞障碍得以改善，呼吸功能增强；MV与VT主要用作判断肺功能，指标数值越高，表示肺功能越完善；TI/TE是指每次呼气和吸气所占的时间比例，其水平越低，表明患儿呼吸功能越差[8]。本研究中，治疗后观察组患儿的临床总有效率显着高于对照组，MV、VT、TPTEF/TE、VPEF/VE、TI/TE水平均显着高于对照组，并发症发生率均显着低于对照组，表明相较于氨茶碱，枸橼酸咖啡因治疗AOP，更易刺激患儿中枢神经兴奋，改善患儿肺部气泡弹性和通气功能，从而提高肺功能，且治疗效果显着，安全性较高。
原发性AOP会影响患儿心脑血管的供血、供氧量，反复发作会导致患儿智力低下、身体机能受损，从而影响正常生活。血清IGFBP-3是一种能够调节细胞代谢水平、促进神经器官生长发育的胰岛素样因子结合蛋白，其水平越高，则表示调节细胞代谢的能力越好；β-EP是一种受应激反应后会大量释放的内源性阿片肽，β-EP含量的上升会对新生儿造成脑损伤[9]。本研究中，治疗后观察组患儿IGFBP-3水平显着高于对照组，而β-EP水平显着低于对照组，表明枸橼酸咖啡因相较于氨茶碱治疗AOP，能更有效地抑制患儿脑损伤。分析其原因可能为，枸橼酸咖啡因中咖啡因属于甲基黄嘌呤类药物，是中枢神经系统的兴奋剂，能够刺激和兴奋呼吸中枢乃至大脑皮层；此外，咖啡因还可强化肺牵张反射，增加呼吸肌收缩、舒张支气管、缓解膈肌疲劳、增加心排出量，从而增加血氧供给量，且枸橼酸咖啡因脂溶性比氨茶碱更高，更易透过血脑屏障，吸收代谢速率更快，有效血药浓度范围更广，能够保证患儿脑部供血和供氧充足[10]。
综上，相较于氨茶碱，采用枸橼酸咖啡因治疗AOP患儿，能够提高患儿肺功能，调节机体血清IGFBP-3、β-EP水平，且并发症少，疗效显着，建议临床推广应用。
