张丽荣
(宿迁市妇产医院生殖医学科，江苏 宿迁 223800)
多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)是育龄期妇女常见的妇科内分泌疾病之一，其中约有55%～75%的PCOS患者出现无排卵或卵泡发育异常而导致不孕[1]。临床以功能性高雄激素血症与继发于胰岛素抵抗的高胰岛素血症等代谢失调为主要特征。目前，多囊卵巢综合征不孕症多采用纠正内分泌失调与促排卵治疗。克罗米芬(Clomiphene citrate,CC)是临床治疗PCOS 不孕症较为有效的一线促排卵药物，研究表明其促排卵成功率为76%[2]，但由于CC具有一定程度的抗雌激素作用，可导致“高排卵低受孕”的情况发生，单一应用影响妊娠率。本研究采用克罗米芬联合补肾化痰促排卵汤治疗PCOS 不孕症取得较好疗效，现报告如下。
1 资料与方法
1.1一般资料：选自2016年5月～2018年5月我院生殖医学科门诊收治的PCOS不孕症患者80例作为研究对象。所有患者均符合《临床诊疗指南-妇产科学分册》[3]有关PCOS与不孕症诊断标准。PCOS诊断标准：高雄性激素症、月经及排卵异常、超声呈多囊性变(PCO)征，即一侧或双侧卵巢体积增大，每侧卵巢内每个切面可见10个以上小卵泡，直径≤9 mm，通常排列在外周，也可分散于间质内。3项符合2项者可诊断为PCOS，并排除其他因素引起的高雄性激素血症如卵巢或肾上腺分泌雄激素的肿瘤、库欣综合征、先天性肾上腺皮质增生症(CAH)、药物性等。不孕症诊断标准[4]：女性未避孕，性生活≥12个月而未能受孕者。随机将80例行促排卵治疗的PCOS不孕症患者分为两组，其中观察组40例，年龄21～42岁，平均(27.43±1.64)岁，平均不孕时间(3.87±1.05)年，平均BMI指数(24.56±1.54)；对照组40例，年龄22～43岁，平均(28.17±1.49)岁，平均不孕时间(3.64±1.15)年，平均BMI指数(24.93±1.42)。两组患者年龄、不孕时间等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2治疗方法：两组存在高雄性激素血症和胰岛素抵抗(IR)的患者，先采用炔雌醇环丙孕酮片(达英-35)和二甲双胍进行治疗，纠正内分泌紊乱，应用可根据患者具体情况个体化决定。
1.2.1对照组：患者自月经或撤退出血的第5天开始，克罗米芬(即枸橼酸氯米芬，生产厂家：上海衡山药业有限公司,国药准字：H31021107)50 mg/d，共5 d。服药期间应记录基础体温(BBT),以判断疗效。停服药7～10 d行经阴道B超检查，如卵巢内具有近成熟卵泡(直径≥18 mm)，选择肌内注射绒促性素(HCG)(宁波人健药业,国药准字:H33021020)，5 000～10 000 IU/次，诱发排卵。指导患者24 h后性生活。
1.2.2观察组：在对照组治疗的基础上，给予补肾化痰促排卵汤，方剂组成：炒当归、赤白芍、山药、山茱萸、熟地、丹皮、茯苓、川续断、紫石英、菟丝子、鹿角片(先煎)各10 g，五灵脂，红花各6 g，炙桂枝5 g，川芎3 g。1剂/d，水煎服，早晚各1次。
1.3观察指标：观察两组患者治疗后促卵泡生成激素(FSH)、促黄体生成激素(LH)、血清雌二醇(E2)、睾酮(T)性激素水平的变化及促排卵的结局。
1.4疗效评价[5]：①显效：患者临床症状较治疗前显着改善，表现为月经周期正常(持续时间≥3个周期)或月经期BBT双相型，FSH、E2、T等性激素水平均恢复正常，尿HCG呈阳性，经阴道B超检查卵巢大小正常；②有效：临床症状较治疗前明显改善，月经周期正常(持续时间≥3个周期)，FSH、E2、T等性激素水平基本正常，尿HCG呈阳性，经阴道B超检查卵巢较之前有所缩小；③无效：患者临床症状无明显改善，性激素水平未能恢复正常，B超检查卵巢大小无改变。
2 结果
2.1两组疗效比较：治疗后观察组显效率与总有效率均明显高于对照组，两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。
2.2两组治疗后观察指标比较：两组患者治疗后FSH、LH、E2等性激素水平均明显改善，观察组FSH、LH、T检测水平均低于对照组，而血清E2高于对照组，组间比较差异具有显着统计学意义(P<0.05)；观察组患者排卵率和妊娠率均显着高于对照组，组间比较差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。
表1两组患者疗效比较[例(%)]
组别例数显效有效无效总有效观察组4029(72.50)8(20.00)3(7.50)37(92.50)对照组4023(57.50)6(15.00)11(27.50)29(72.50)χ2值4.5175.032P值<0.05<0.05
表2两组治疗后观察指标比较
组别例数性激素指标(x±s) FSH(U/L) LH(U/L) E2(pmol/L) T(mmol/ L) 促排卵结果[例(%)] 排卵 妊娠 观察组404.83±1.295.86±1.73836.14±11.221.79±0.5833(82.50)24(60.00)对照组405.78±1.367.74±0.87674.35±12.092.53±0.4124(60.00)18(45.00) t/χ2值2.7713.027-12.362.8135.4225.069P值<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05
3 讨论
多囊卵巢综合征(PCOS)是指妇女月经调节机制失调所致慢性无排卵的子宫出血、月经稀发、闭经或不孕，伴有肥胖、多毛和卵巢增大等为特点的高度异质性临床综合征[6]，以高雄激素血症、排卵障碍及多囊卵巢为主要病理特征。PCOS发病机制较为复杂，尚未完全阐明。
目前研究认为与下丘脑-垂体-卵巢轴(H-P-O)功能紊乱、胰岛素抵抗、肾上腺皮质功能异常、IGF-Ⅰ等生长因子及遗传因素相关[7]。H-P-O轴调节功能紊乱导致持续无排卵，由于长期不排卵，雌激素对垂体分泌促性腺激素的反馈作用呈稳定状态。雌激素的负反馈作用使FSH降至正常范围低值，正反馈作用时LH持续分泌呈高水平。持续少量的FSH刺激影响卵泡发育不能达到成熟，也不发生排卵，卵泡闭锁成为囊状[8]。雌激素水平失调使下丘脑GnRH脉冲分泌亢进，促使垂体分泌过量LH，使间质中卵泡细胞增生，导致E2产生减少，雌激素前体、雄烯二酮和睾酮显着增多。持续性LH分泌过多还引起肾上腺分泌雄激素增加，过高水平的雄激素间接影响促性腺激素分泌，增高的雌酮作用于垂体水平增加LH的储备。由此造成LH大量释放，雄激素分泌异常的恶性循环。有研究表明PCOS患者中40%～60%以肥胖为主，存在胰岛素抵抗及高胰岛素血症[9]。过多胰岛素作用于卵泡膜细胞，颗粒细胞和间质细胞的相应受体，通过激活细胞内酶，启动卵泡发育成初级卵泡，同时局部雄激素大量分泌使卵泡凋亡增加抑制生长，致无优势卵泡形成。因此，PCOS患者持续的无排卵状态以及激素分泌异常是导致不孕症的主要因素，其治疗的关键是纠正内分泌失调与促进排卵。克罗米芬是西医治疗PCOS 不孕症首选促排卵药物，存在竞争性拮抗雌激素受体，具有较弱的雌激素活性和中等程度的抗雌激素作用，可阻断下丘脑的雌激素受体，消除雌二醇的负反馈抑制，使促性腺激素释放激素(GnRH)分泌增多，继而促进垂体前叶分泌促性腺激素，诱发排卵。国内文献报道CC存在排卵率高，妊娠率低的缺点，因其具有雌激素活性和抗雌激素双重作用，可使宫颈黏液分泌减少，黏稠度增加，不利于精子生存与穿透，抑制子宫内膜的发育，影响子宫内膜容受性，干扰胚胎着床[10-11]。并且容易造成先兆流产，增加多胎妊娠、卵巢过度刺激综合征(Ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)等不良反应的发生率。
PCOS中医学属于“闭经”“崩漏”“不孕”“癓瘕”等病证范畴，认为病因病机主要为肾虚，痰湿，肝郁化火，气滞血瘀，导致肾气不足，冲任失资，气血失调，经络不畅，痰湿脂膜积聚，血海蓄溢失常所致。PCOS不孕症表现为本虚标实，本虚者肾虚偏阳虚，标实者痰湿蕴阻。所以肾虚痰湿是本病的主要证型[12]。治疗的重点在于补肾化痰为主，佐以健脾祛瘀，养阴清热，同时补肾调气血以促发排卵。陈婕等研究认为，单纯使用中药治疗PCOS不孕症，可以有效改善患者生殖功能，提高周期临床妊娠率，但存在疗程长，见效慢，依从性差等不足[13]。李楠等通过检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献(CBM)、Wan Fang等数据库，收集2010～2015年间国内有关中西医结合治疗PCOS不孕症RCT文献，经筛选符合纳入标准的有12篇文献，Meta分析结果显示中西医结合治疗PCOS不孕症在改善患者H-P-O轴调节功能，纠正内分泌失调，促进排卵率，提高妊娠率等方面，效果明显优于单纯中药治疗和西医治疗[14]。
本研究采用克罗米芬联合补肾化痰促排卵汤治疗PCOS 不孕症，其中促排卵汤方剂15味中药配伍，共奏补肾化痰、健脾祛湿，活血化瘀，养阴清热之功效，有利于改善患者H-P-O轴雌激素水平与卵巢功能，调节生殖活动，提高妊娠率，同时可有效减少CC所导致的不良反应。结果显示，治疗后观察组患者排卵率、妊娠率、显效率及总有效率均明显高于对照组，两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)，两组患者治疗后FSH、LH、E2等性激素水平均有明显改善，观察组FSH、LH、T检测水平均低于对照组，而血清E2高于对照组，组间比较差异具有显着性(P<0.05)，与国内文献报道基本一致[15-17]，表明中西医结合治疗PCOS不孕症疗效显着，可有效改善患者体内性激素水平，缓解临床症状，促进排卵，提高妊娠率。
