吕海永，全春花 (.延边大学医学院，吉林 延吉 33000；.延边大学附属医院，吉林 延边 33000)
近年来，随着人们生活水平的提高、生活方式的改变，糖尿病发病率在全世界范围逐年上升，已成为公认的第三大非传染性疾病。从国际糖尿病联盟(IDF)网站所发表的糖尿病全球分布中可观察到，2017年全球成人患糖尿病人数为约4.25亿，预计到2045年患者人数可能到达6.29亿。其中我国以1.14亿的患者人数位居世界首位，而且还有不断增长的趋势，预计到2045年糖尿病患者人数有可能增长到1.2亿[1]。糖尿病的患病率、病死率以及其导致的健康支出等问题，都对全球范围内的社会、财政和卫生系统产生了重大的影响。2017年相应的总医疗费用支出约7 270亿美元，这相当于总医疗费用的八分之一，使对其的预防和治疗成为亟待解决的重大问题。然而，对于糖尿病的发病机制方面，主要涉及了复杂的遗传、外部环境、膳食以及肠道菌群失调等因素，其中肠道菌群越来越受到全球研究者的关注，成为研究糖尿病的一个热点机制。探讨肠道菌群与糖尿病的关系，可能成为治疗、预防糖尿病的突破口，本文拟就肠道微生物改变、作用机制以及药物治疗糖尿病等相关内容做一综述，为进一步开发价廉、高效、安全性高的药物提供理论基质，为药物治疗糖尿病的临床研究及治疗提供新的科学思路。
1 人体肠道菌群
人肠道黏膜表面上定植着数十万亿的微生物，形成了一个极其复杂的微生态系统，同时也是后天获得的内在环境因素。成人肠道中的微生物绝大多数(约为90%以上)为厚壁菌门和拟杆菌门，其次是放线菌门、变形菌门以及梭杆菌门等，可以分为有益菌(双歧杆菌、乳杆菌等)、条件致病菌(肠球菌、肠杆菌等)、有害菌(变形杆菌、假单胞菌、金黄色葡萄球菌等)三大类[2]。人体的健康与肠道内微生物的结构息息相关，影响人体的能量代谢、免疫调节、炎性反应等多种途径影响宿主的健康[3]。
2 肠道菌群失调与2型糖尿病
2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一种由遗传和环境因素共同引起的复杂内分泌疾病，其发病机制仍有很多未知因素。近年来的研究中，肠道菌群受到全球糖尿病研究者的关注，调控菌群可有效改善和预防糖尿病的发生发展。T2DM患者肠道内存在微生物菌群紊乱的现象，肠道内有益菌丰度减少，条件致病菌丰度增加[4]。研究发现，T2DM患者肠道内微生物种类、数量发生改变，主要表现为肠球菌数量增多，双歧杆菌和肠杆菌数量减少。也有研究发现[5]，T2DM患者的肠道微生物中布劳特氏菌属和沙雷氏菌属的数量高于糖尿病前期患者。而与正常人的肠道菌群相比，不仅肠道菌群生物多样性发生了改变，而且其结构、数量、种类也都发生了改变[6]。
3 基于肠道微生物的T2DM的作用机制
肠道微生物结构的改变与T2DM发生、发展具有一定的相关性，可能通过参与体内SCFAs、LPS、胆汁酸的合成，诱发机体产生多种机制，继而引发胰岛β细胞的破坏和凋亡、降低机体对胰岛素的敏感性，最终导致T2DM的发生。近年来，肠道菌群紊乱导致T2DM的发生机制不断得到阐释，总结起来主要有以下三个方面。
3.1SCFAs：短链脂肪酸(Short chain fatty acid，SCFAs)是在不同的肠道微生物作用下，分解人体难以消化的膳食纤维从而产生的一类重要的小分子化合物，主要包括乙酸、丙酸、丁酸等。SCFAs能够给人的肠道上皮细胞提供生长需要的能量，维持肠道环境健康，消除炎性反应，还具有调节肠道微生物平衡，改善肠道功能；也可以影响肠促胰岛素系统，促进肠道L细胞分泌GLP-1。肠道菌群紊乱可能导致SCFAs产生减少，尤其是丙酸以及丁酸的含量减少，导致炎性因子增多，影响胰岛β细胞分泌胰岛素及其敏感性，产生胰岛素抵抗，影响T2DM的发展。也有研究发现，SCFAs与肠道上皮细胞表面的G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor，GPR)结合后，在机体代谢中发挥多种功能。Kimura等发现，SCFAs与GPR-43结合可抑制胰岛素信号通路，抑制体内脂肪生成，同时GPR-43通路的激活也可通过促进肠道内GLP-1的释放，增强胰岛素的敏感性[7]。因此推断，益生菌分解膳食纤维产生SCFAs，从而通过SCFAs发挥一系列相关的代谢反应。
3.2慢性炎性反应：脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS) 是革兰阴性(G-)菌细菌壁的组成成分，也是一种内毒素，与免疫细胞表面的Toll样受体4结合形成相应的复合物，从而激活免疫细胞，引起胰岛素抵抗与糖尿病的炎性反应状态[8]。高脂饮食可引起肠道微生物紊乱，导致肠道中G-菌增多，产生大量LPS，引起慢性炎性反应，激活炎性反应信号通路，影响胰岛素分泌，引起胰岛素抵抗[9]。
3.3胆汁酸：在肠道微生物的作用下，从初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，次级胆汁酸通过激活FXR受体以及通过TGR5途径，实现对糖脂代谢的调节作用。当肠道菌群发生紊乱时，导致上述信号通路异常，严重影响体内糖脂代谢，最终导致肥胖及糖尿病的发生。另外，在转化过程中产生的牛磺酸可修复肠道黏膜屏障，抑制促炎性因子的释放，减轻炎性反应，降低胰岛抵抗。姜长涛课题组通过对T2DM患者口服二甲双胍后的样本进行分析，解析了其通过肠道脆弱拟杆菌-胆汁酸GUDCA-肠FXR代谢轴发挥降糖作用，对于肠道菌群及其代谢产物的具有重塑作用[10]。阿卡波糖也能通过影响肠道菌群改变，使乳酸杆菌和双歧杆菌增多，这些菌群都是具有胆汁盐水解酶活性的菌群，可以使次级胆汁酸减少。
4 以肠道微生物为靶点的治疗方法
随着人体肠道微生物研究的不断深入，微生物菌群的结构、功能被发现与人类的多种疾病之间存在显着的关联。除遗传因素外，生活方式、饮食习惯可以在很大程度上影响人体肠道微生物的稳态平衡。因此，通过膳食干预、益生菌、中药等来调节肠道菌群，从而改善人体健康状况将是未来的研究热点之一。
4.1膳食干预：近年来，随着人们对膳食纤维的不断认识，人们发现食物中增加膳食纤维，可有效改善糖脂代谢。膳食纤维除了能直接影响机体对葡萄糖吸收，还能影响肠道微生物的种类和数量，调节肠道微生物与T2DM的发生、发展可能存在密切关系，但其具体作用机制尚不是很明确。根据患者自身情况计算总能量和各营养的摄入量，制定糖尿病患者的不同膳食方案，发现膳食干预后可改善T2DM患者血糖浓度，提高罗氏菌属、双歧杆菌属、脆弱拟杆菌属等有益菌的丰度，可显着调节患者肠道菌群[11-12]。Kovatcheva等研究发现，T2DM患者补充膳食纤维后，患者葡萄糖代谢得到了改善并且增加了普雷沃菌属的丰度，普雷沃菌属在影响机体能量代谢方面具有积极作用[13]。
4.2益生菌：益生菌主要定植于人体肠道中，可调节肠道微生态平衡的特殊菌群。益生菌作为膳食补充剂的活菌在人体肠道内大量繁殖，可通过改变肠道菌群组成及其代谢产物，进而改善机体能量代谢、减轻慢性炎性反应、抗氧化应激、强化肠道屏障和提高肠道菌群自身免疫力，到达改善T2DM患者治疗效果的作用。近年来，益生菌对肠道微生物的影响以及与疾病的相互作用，逐渐成为预防和控制T2DM发生发展的研究热点。研究发现，服用富含益生菌制品，可以将大量活性益生菌定植于肠道中，从而有效地调节肠道微生物组成。张海平等通过给予T2DM大鼠益生菌发酵乳，发现其可以改善T2DM大鼠肠道菌群结构，显着增加嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌和柔嫩梭菌等有益菌的数量，同时降低大肠杆菌等有害菌的数量，并降低大鼠血清中TNF-α、IL-6的表达[14]。研究发现，T2DM患者口服益生菌24周后，能有效增加肠道内益生菌，显着降低患者的空腹血糖值；益生菌能够调节T2DM患者的肠道菌群，提高部分患者肠道菌群中双歧杆菌属、乳杆菌属等有益菌比例，同时减少大肠埃希菌、肠球菌等条件致病菌的比例[15]。T2DM患者给予达格列净联合双歧杆菌三联活菌胶囊，进入肠道后能够在结肠补充所需的双歧杆菌从而平衡菌群，为肠道菌群调节提高保障[16]。
4.3中药单味药以及中药复方：中医药治疗“消渴症”具有悠久的历史，《黄帝内经》中就有“二阳结谓之消”的论述，认识到消渴症与肠道之间具有密切关联性。传统中药大多以口服给药为主，药物中各种有效成分进入肠道后，大部分成分经肠道微生物代谢转化后才能被机体吸收，还有较少部分以原型物质被机体吸收。肠道菌群可以增加对中药有效成分的吸收，提高生物利用度，甚至对中药有毒成分的减毒或增毒作用，均具有非常重要的影响。另外，中药的抑菌作用也表现在通过促进益生菌的生长，在其与益生菌的联合作用下，抑制有害菌的生长，特别是调节肠道微生物的组成、数量、功能，维持肠道微生态平衡[17]。中药在促进肠道益生菌尤其是双歧杆菌和乳杆菌的生长、调节菌群紊乱等方面尤其显着[18]。
4.3.1中药单味药：中药多糖可增加拟杆菌、厚壁菌、乳酸菌等有益菌数量，减少肠球菌、梭杆菌等有害菌数量。研究发现，黄连[19-20]、地黄[21]、白术[22-23]等中药都是治疗糖尿病的常用中药，能够显着降低大鼠血糖、血清胰岛素浓度及肝糖原含量增加，增加胰岛素敏感性，明显增加肠道菌群中双歧杆菌类、乳杆菌类等有益菌的数量，改善肠道内微生物的平衡。陈丽艳等考察玉米须对T2DM大鼠肠道菌群的调节作用及其作用机制，玉米须水提物可能通过调节T2DM大鼠肠道菌群结构、增加SCFAs含量，进而发挥降糖作用[24]。曹敏等通过黄芩汤联合二甲双胍来改善患者肠道微生物的构成，来探讨其治疗T2DM的作用机制，研究发现黄芩汤使T2DM患者肠道中的厚壁菌门和拟杆菌门的丰度发生了改变， 从而进一步加速了患者 IRS-1和 IRS-2的上调和 SOCS-3的下调作用[25]。
4.3.2中药复方：中药复方葛根芩连汤出自《伤寒论》，具有清热生津的功效，主治太阳表邪内陷所致热下利证。葛根芩连汤治疗湿热证有较好的临床疗效，能明显降低T2DM患者的血糖值和调节肠道微生物结构[26]。冯新格等通过对临床湿热证患者的考察，结果表明中药葛根芩连汤干预组患者的症状、空腹血糖值、糖化血红蛋白水平以及肠道微生物的变化均明显优于对照组[27]。参芪复方具有养阴益气活血功效可以减少大鼠血糖波动，调节大鼠肠道菌群，增加产丁酸菌的相对丰度，丁酸可促进结肠L细胞分泌GLP-1，达到调节血糖稳态，防治其并发症大血管病变的发生[28]。孙晓泽等考察升降散对T2DM大鼠肠道微生物的组成及结构变化和相关炎症因子的影响，结果发现升降散能通过增加有益菌(乳酸杆菌)、降低致病菌(肠链球菌)的数量，来达到改善肠道微生物结构的目的，从而降低血糖，抑制炎性反应状态[29]。此外，研究还发现中药复方能有效改善患者血糖水平和不适症状，其机制可能与多种中药活性成分对肠道微生物的双向调节作用有关。
5 展望
积极研究肠道菌群与糖尿病之间的关系，发现T2DM患者肠道微生物组成发生了改变，充分利用菌群可以更好地控制患者的血糖，可为T2DM的预防和治疗提供新思路、新方向。目前，肠道菌群与T2DM的关系日益得到临床医生的认同和重视，通过调节肠道微生物来保持健康，防治疾病将有越来越大的可能性。因此，通过膳食干预、增加肠道益生菌、口服中药等措施改善T2DM患者肠道微生物的构成，开服基于改善肠道微生物结构、组成为新靶点的药物，为T2DM的预防和治疗提供了一条新途径。未来的研究应综合考虑以肠道菌群为手段，制定新的糖尿病防治方法，开发相关的新型药品或者食品并应用于临床，必将具有较大的社会价值和经济价值。
