吴丽燕，邹友富，郭 梁，黄辉文

(广东省珠海市妇幼保健院，广东 珠海 519000)

新生儿高胆红素血症是常见新生儿疾病，可引起急性胆红素脑病(ABE)。ABE早期的体征和症状可能是不典型，容易被忽略。ABE中后期，患儿症状、体征比较明显时可能已经造成比较重的脑损伤，容易发生核黄疸，留有后遗症的风险显着增加。ABE早期、中期积极的治疗可能会逆转胆红素的神经毒性，降低死亡率、致残率[1]。颅磁共振成像(MRI)和脑干听觉诱发电位(BAEP)是目前可用于识别ABE的方法[2]。但是 MRI 及 BAEP 检查均有一定的局限性。ABE时胆红素会损害神经元和星形胶质细胞，并且通常会影响基底神经节和丘脑下层[2]，与皮层神经元的电活动密切相关[3]。而振幅整合脑电图(aEEG )是一种简便、有效的神经功能评价方法，是新生儿重症监护室监测、评估新生儿脑功能和脑损伤的重要手段和方法。本研究探讨 aEEG对足月新生儿高胆红素血症预后评估的临床价值，以期为治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料：入组标准：①血清总胆红素水平≥342 μmol/L;②胎龄37～42周;③日龄1～28天。排除标准：①合并严重感染性疾病如脓毒症、化脓性脑膜炎等;②合并遗传代谢性疾病;③合并外观畸形或染色体疾病;④巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、弓形体等致畸病原检测阳性;⑤合并颅脑畸形、颅内出血等。诊断标准：参照ABE诊断标准[4]，根据新生儿胆红素致神经功能障碍(BIND)评分对ABE进行分级，分为轻度(1～3分)、中度(4～6分)及重度(7～9分)。本次研究经过我院医学伦理委员会同意。

1.2方法：aEEG及BAEP检查方法如下。

1.2.1aEEG监测：在患儿自然安静状态下采用NicoletMonitor脑功能监测仪进行aEEG监测。连续记录来自F3、F4、T3、T4、C3、C4、O1、O2八个信号采集点的aEEG、睡眠觉醒周期。输出速度为6 cm/h，单位为μV，监测时间为6 h。

1.2.2BAEP检查方法：使用日本光电 9 204 k型肌电诱发电位仪。患儿处于安静状态，耳机给声，单耳短声刺激，分析各波波峰潜伏期(PL)，波幅及波间潜伏期(IPL)。

1.3评定标准：①BAEP判断标准：符合以下任一项者为 BAEP 异常：①Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波PL与波峰IPL>对照组±2.5 SD；②Ⅰ、Ⅲ、V 波缺失；③两耳间 PL和(或)IPL之差>0.4 ms。②aEEG 结果判断标准：正常 aEEG：振幅正常且无癫样活动；轻度异常aEEG：振幅轻度异常或振幅正常伴癫样活动；重度异常aEEG：振幅轻度异常伴癫样活动、振幅重度异常伴或不伴癫样活动。③头颅MRI检查：采用美国 GE公司生产的 GE 1. 5T Signa HI进行头颅MRI检查。扫描序列包括:快速自旋回波(FSE)序列横断面 T1 WI、T2 WI及弥散加权 DWI 序列，并观测双侧苍白球 T1WI、T2WI 的信号强度。④随访使用Bayley婴儿发育量表第2版来评估12个月时的智力和行为。将具有心理运动发展指数(PDI<70)的婴儿转介给康复医生以进一步诊断脑性瘫痪(CP)。不良结果定义为因ABE死亡或CP，智力发育指数(MDI)<70，听觉障碍，视力异常、或牙齿或一种或多种生存牙釉质发育不良。

2 结果

2.1患儿一般情况分析:2017年7月～2018年10月珠海市妇幼保健院新生儿科达到入组标准入组患儿131例，血清总胆红素水平(411.74±60.00)μmol/L，男75例，女56例，日龄1～21天，胎龄37.29～41.57周，体质量2 780～3 980 g。其中新生儿ABO溶血病35例，Rh溶血病6例，G-6-PD缺乏症12例，其余78例患儿未找到明确病因。入组患儿BIND评分：轻度(0～3分)112例、中度(4～6分)15例、重度(7分以上)4例。入组患儿有16例失访。根据随访结果，将入组患儿分为预后不良组及预后良好组。预后不良组患儿血清胆红素水平显着高于预后良好组。两组患儿胎龄、日龄、性别、出生体质量比较，差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。见表1。

表1 入组患儿基本情况比较

所有患儿总共诊断出26例ABE。所有131例婴儿均接受了BAEP检查，121例患儿完成aEEG检查；114例患儿接受了MRI检查。随访至12个月时，MDI<70分者4例，听力异常者3例，语言发育迟缓1例，CP 2例，总预后不良患儿5例。

2.2aEEG、BIND、BAEP、MRI检查与神经系统不良预后的关系：见表2～表4。

2.2.1aEEG与不良预后的关系分析：中重度异常aEEG对新生儿重度高胆红素血症远期不良预后的预测灵敏度为80%，特异性为87.07%，阳性预测值为21.05%，阴性预测值为99.02%。重度异常aEEG 联合脑干听觉诱发电位对新生儿重度高胆红素血症远期不良预后的预测灵敏度为100%，特异度为85.34%，阳性预测值为22.73%，阴性预测值为100%。aEEG或aEEG联合BAEP阳性预测值不高，有较高的阴性预测值。见表3。多因素Logistic 回归分析显示aEEG 检查结果异常者出现不良预后风险升高(OR=31.518)。见表4。

2.2.2其他检查与不良预后的关系分析：预后不良组患儿BAEP、MR异常率显着高于预后良好患儿。见表2。BAEP检查对不良预后的灵敏度为80%，特异度为89.68%，阳性预测值为23.53%，阴性预测值为99.12%。见表3。多因素Logistic 回归分析显示，BAEP检查异常者神经系统不良预后风险显着升高(OR=438.361),BAEP是预后不良的危险因素(P<0.05)。见表4。

表2 不同检查方法与神经系统不良预后的关系分析(例)

表3 不同检查对神经系统不良预后的预测比较(%)

表4 不同检查方法对神经系统不良预后的多因素Logistic回归分析

3 讨论

ABE仍然是全世界发病率和死亡率的重要原因，特别是在低中等收入国家，其可占新生儿死亡的15%。胆红素脑病(BE)是脑瘫，发育迟缓和听力障碍的重要原因，特别是在中低收入国家[2]。验尸和动物研究表明，BE由于胆红素导致苍白球、丘脑底核、海马、动眼神经核、腹侧耳蜗核、浦肯野小脑的细胞和齿状核等部位神经损伤引起[5]。胆红素诱导的神经元损伤的机制尚不完全清楚，可能包括胆红素诱导的脂质过氧化、神经炎性反应、兴奋性毒性以及持续的能量衰竭等[6]。已经在体内证实胆红素使小神经胶质细胞的活化，导致促炎细胞因子，例如肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1和白细胞介素-6的分泌增多， 增强炎性反应、导致受影响细胞的坏死[7]。Gunn大鼠实验证据支持这种推理。Gunn大鼠注射磺酰胺，其竞争性从白蛋白中置换胆红素，并且所得的游离胆红素扩散到脑中并引起ABE。在这个动物模型中，有强有力的证据支持慢性小胶质细胞激活导致慢性神经炎性反应[8]。

胆红素改变大脑代谢，损害基底神经节和丘脑，并破坏皮质- 基底神经节-丘脑环，下丘脑-苍白球环与皮质神经元电活动有关[9]。BE急性期脑损伤，可能导致脑电图信号的幅度、频率和连续性出现各种异常。

AlOtaibi等报告了12例患有严重高胆红素血症和BE的新生儿，只有5例接受了脑电图检查。脑电图结果表明存在多焦点峰、广义峰和多峰以及不连续和间歇性异步背景[10]。

国内有研究显示高胆红素血症以非线性方式显着影响足月新生儿的睡眠-觉醒周期，这可能与神经后遗症的相关[11]。Lian Zhang研究发现高胆红素血症可以选择性地诱发颞叶和枕叶的癫痫发作[12]。

本研究中，不良预后患儿有80%出现aEEG中重度异常。aEEG对新生儿重度高胆红素血症远期不良预后的预测灵敏度为80%，特异性为87.07%，阳性预测值为21.05%，阴性预测值为99.02%。aEEG 检查结果异常者出现神经系统不良预后风险有升高。

本次研究不良预后患儿中有一例患儿脑电图未见异常，可能是脑电图主要反映大脑皮质神经元的脑电活动，而胆红素脑损伤最常见部位为苍白球，苍白球受损时因其解剖位置关系其脑电活动信号较为微弱，aEEG 未发现异常考虑与此有关。另外胆红素导致的脑损伤可能是一个慢性炎性反应过程，早期脑损伤未达到一定程度可能脑电图检查时不能检查出异常。Guèrses等 使用传统的脑电图观察婴儿的睡眠-觉醒周期，发现经历过新生儿高胆红素血症的婴儿在出生后12周仍然表现出睡眠-觉醒周期异常[13]。

听觉系统是对胆红素毒性最敏感的神经系统[2]。脑干听觉诱发反应是一种有效的非侵入性筛查工具，在检测听力损伤时灵敏度为100%，特异性为99.7%[14]。 本研究中BAEP预测神经系统不良预后的灵敏度为80.00%，特异度为89.68%，阳性预测值为23.53%，阴性预测值为99.12%(见表3)。Logistic 回归分析显示，BAEP检查结果异常者出现预后不良风险显着升高(OR=438.361)，BAEP是预后不良的危险因素(P<0.05)。与国外研究一致。

颅磁共振成像(cMRI)常用于检测胆红素神经毒性。在ABE中，MRI可显示苍白球和丘脑底核的特征性T1-高信号受累，而KSD通常表现出相同区域的T2加权图像上的信号强度增加。由于髓鞘形成不完整，很容易混淆基底神经节中高T1高信号是否是良性表现。

本研究显示60%不良预后患儿有异常MRI表现，MRI检查结果异常患儿出现不良预后风险未见明显升高。MRI检查异常不是不良预后的危险因素。

本研究的不足之处在于预后不良患儿病例数较少，可能导致统计学偏差。胆红素所致脑损伤可能是一个慢性连续的过程，动态监测aEEG可能更能有意义，由于一些特殊原因，本研究未能连续动态监测aEEG变化情况。

综上所述，aEEG可用于监测高胆红素血症患儿脑功能，对患儿不良神经系统预后有预测能力，其预测价值与BAEP相当。联合aEEG 及BAEP可为预测新生儿高胆红素血症神经系统预后提供参考，其高阴性预测值有较高临床参考价值。本研究表明，aEEG可能是一种有前途的监测手段，应在未来进行更详细的研究。